胰腺炎是经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）最常见、最可怕的并发症，高危患者中发生率超过15%，识别ERCP术后胰腺炎（PEP）的风险因素非常重要，确定有助于将PEP发生率降至最低的药物以及可增加或降低PEP发生率的技术也非常必要。
近期，来自美国弗吉尼亚大学健康系统胃肠肝病科的Wang等于ClinGastroenterolHepatol杂志在线发表了一篇综述，对可影响以及可能预防PEP的药物及和技术进行了系统评价。
药物预防
1.抗炎药物
（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）
~年期间的小型试验表明，直肠应用双氯芬酸或吲哚美辛具有潜在益处，口服双氯芬酸的一项研究结果则为阴性。直肠途径给药的所有4项研究被纳入一项荟萃分析，结果表明直肠应用NSAIDs可预防PEP，相对风险（RR）为0.36。这些数据促使欧洲胃肠内镜学会推荐直肠应用NSAIDs来预防PEP。
年Elmunzer等进行了一项多中心双盲安慰剂对照试验，研究共纳入例患者，对照组和直肠应用吲哚美辛治疗（ERCP后立即给予2粒50mg栓剂）组的PEP发生率分别为16.9%和4.4%，具有显著差异。此外，对照组中-重度胰腺炎的发生率几乎是吲哚美辛治疗组的2倍。
然而，上述研究由于纳入高危患者而受到质疑，许多患者有疑似Oddi氏括约肌功能障碍（SOD），胆管括约肌切开术之前测压表明，半数以上的患者有括约肌高压。另外2项荟萃分析纳入了上述研究数据，均表明应用NSAIDs可显著降低PEP的总发生率。
事后探索性分析表明，无论是否放置胰管（PD）支架，NSAIDs都是有效的。最近一项网络荟萃分析报告，NSAIDs可能比放置PD支架更为有效。此外，直肠应用NSAIDs非常便宜，对吲哚美辛单药治疗对比放置支架的成本效益进行分析，每例患者平均节省美元。
对任何可能增加PEP风险的患者，除非患者有诸如对NSAIDs过敏等绝对禁忌症，均于ERCP之后，立即通过直肠途径单次应用mg吲哚美辛。
（2）皮质类固醇
皮质类固醇主要通过抑制磷脂酶A2发挥作用，早期研究显示其在减少PEP方面具有一定作用，然而，对大型随机样本进行分析，未观察到减少PEP的益处。对包括己酮可可碱、重组人IL-10和低剂量普通肝素等其他抗炎药物进行的试验均未成功。对于接受ERCP的患者，并不常规应用皮质类固醇预防PEP。
2.括约肌松弛剂
（1）硝酸盐类
例低风险患者于ERCP之前5分钟舌下应用2mg硝酸甘油（NTG），PEP的总发生率由17.7%显著降低至7.8%。在后来的研究中，对经皮和经静脉途径应用NTG进行评估，结果不一。
一项纳入5项随机对照试验（RCT），包括例患者的荟萃分析，支持应用NTG，RR为0.61，预防1例PEP需要治疗的人数（NNT）为26例，然而，不同研究存在显著的异质性，包括用药途径、药物剂量和用药时间，使分析结果受到限制，虽然总体支持应用硝酸盐类，但首选的经皮给药方法较安慰剂并无显著优势。
此外，应用硝酸盐类还与低血压和头痛的风险增加有关。另外一项荟萃分析纳入8项RCT和例患者，结果相似。
目前，并不推荐硝酸盐类用于PEP的预防。
（2）硝苯地平、利多卡因、肾上腺素
二氢吡啶类药物硝苯地平通过作用于L型钙通道，可促使乳头松弛，2项对照试验表明，全身应用硝苯地平无效。大乳头局部喷洒利多卡因和肾上腺素，均对预防PEP无效。
（3）肉毒杆菌毒素
一项研究纳入26例疑似SOD患者，所有这些患者的括约肌压力基线升高，后来接受胆管括约肌切开术，应用0.ml肉毒杆菌毒素注入乳头，与注射生理盐水的对照组相比，在PEP发生率方面，并未显示出统计学优势，由于对照组的PEP发生率过高，提前终止。
不推荐可能有助于乳头括约肌松弛的药物用于预防PEP。
3.调节性激素
（1）生长抑素/奥曲肽
肽类激素生长抑素（SS）及其合成类似物奥曲肽通过直接抑制胰腺外分泌，或通过抑制促胰液素和胆囊收缩素（CCK）发挥作用，然而，这两种药物用于预防PEP的临床试验结果并不一致，并且常常相互矛盾。
年发表的一项荟萃分析纳入16项试验，对照组和SS治疗组的PEP发生率分别为7.3%和5.3%，差异无显著性。年的一项系统评价纳入15项试验的例患者，对照组和奥曲肽治疗组的PEP发生率分别为7.0%和5.5%，差异无显著性。
最近一项荟萃分析纳入17项试验，总共例患者，表明应用SS团注给药或足够剂量奥曲肽可预防PEP，亚组分析表明，对PD注射和胆管括约肌切开病例更为有效。尚需行大规模研究来确定SS和奥曲肽用于预防PEP的作用。
（2）促胰液素
促胰液素是一种生物活性肽，主要功能为促使胰腺分泌碳酸氢盐，还可促使Oddi括约肌松弛。一项纳入例患者的单中心RCT发现，静脉应用促胰液素与同样体积的生理盐水相比，可显著降低PEP的发生率。亚组分析表明，在接受胆管括约肌切开术的患者中，促胰液素降低PEP发生率的效果最佳，但这些数据来自单中心，且静脉应用促胰液素的花费较高，可行性有限。
4.静脉补液
DiMagno等在一项提出假说的研究中报告，围手术期大量补液是预防中-重度PEP的独立保护因素。
Buxbaum等纳入62例患者，以2：1的比例，随机分配至强化静脉补液（ERCP期间，补充乳酸林格液，3.0ml/kg/h，随之以20ml/kg团注，术后8h，3.0ml/kg/h）或标准补液组（ERCP期间以及术后8h，1.5ml/kg/h），两组患者的PEP风险因素相似，中数补液量分别为3.8L和2.2L，PEP发生率分别为0%和17%。
但该项研究的样本量较小，统计学功效不足，有发生Ⅰ/Ⅱ类错误的倾向，此外，对照组的PEP发生率高于预期，治疗组的PEP发生率低于预期。尽管存在这些顾虑，静脉大量补液用于预防PEP，值得进一步研究。
ERCP技术和术后胰腺炎
1.应用胰管（PD）支架预防PEP
如果患者因临床因素或操作因素导致PEP的风险增加，通常推荐尝试放置预防性PD支架。
许多研究表明，放置PD支架可降低PEP的风险，并且可能减轻PEP的严重度。一项荟萃分析纳入8项研究（包括放置PD支架组例患者和对照组例患者）分析表明，放置PD支架可显著降低PEP发生率。另一项纳入8项RCT（例参与者）和10项非随机研究（例参与者）的荟萃分析表明，放置预防性PD支架可降低PEP的发生率，绝对风险降低13.3%。
然而，Freeman等对例尝试放置PD支架的患者进行多变量分析表明，放置PD支架失败与PEP总体发生率最高有关，甚至高于SOD患者和既往PEP者。Ito等对ERCP胆管插管困难患者的研究结果相似，放置PD支架失败是PEP的唯一风险因素。
Choksi等对高风险患者随机分配组至直肠应用吲哚美辛或安慰剂的数据进行事后分析，进一步证实放置PD支架失败与PEP风险增加有关，PD支架放置失败率为7.8%，与未尝试放置PD支架或放置PD支架成功的患者相比，放置PD支架失败、未接受吲哚美辛患者的PEP发生率显著较高（34.7%），与放置PD支架失败、接受吲哚美辛患者的PEP发生率则无统计学差异（5.3%）。
PD支架通常由聚乙烯与乙烯或其他更软的材料混合制成，典型者有侧孔，然而，尚未确认预防性PD支架的最佳尺寸和长度。一项荟萃分析表明，在预防PEP方面，5-Fr支架优于3-Fr支架。通常推荐应用小口径塑料支架（3-Fr、4-Fr或5-Fr），偏好应用0.或0.导丝的内镜医师更常选用5-Fr支架。
当放置PD支架用于预防PEP时，我们推荐应用5-Fr或更小的短（长度≤4cm）塑料支架。
虽然放置PD支架的数据令人信服，事后分析表明，与无预防措施、单独预防性放置PD支架以及联合应用吲哚美辛和预防性放置PD支架相比，单独直肠应用吲哚美辛用于预防PEP更为有效。目前，对于PEP风险增加的患者，即使成功放置PD支架，我们仍然推荐直肠应用吲哚美辛。
2.导丝插管对比导管插管和增强造影
经ERCP完成胆管和主胰管插管的成功率85%。关于选择性胆管插管，已至少有5项高质量RCT对导丝（GW）插管对比导管插管后增强造影（CCC）进行研究。
在过去5年中，有6项RCT和1项大型前瞻性研究对GW和CCC进行比较，其中2项研究表明，应用GW方法的胆管插管成功率显著提高，1项研究报告，应用GW方法的PEP发生率降低，然而，这些研究的异质性较大。
一项纳入12项研究的Cochrane荟萃分析，包括GW辅助插管组例患者和CCC组例患者，未加权的合并PEP发生率分别为3.5%和6.7%，ITT分析表明，GW辅助插管技术与造影剂辅助插管技术相比，使PEP发生率显著降低。
进行ERCP时，多数内镜专家推荐应用GW插管，在降低PEP风险方面，尚无良好证据表明某一口径或类型的导丝优于其他导丝。
3.应用胰管导丝辅助胆管插管
应用胰管导丝辅助胆管插管先进技术的成功率通常高达67%~94%，包括双GW技术、放置PD支架后尝试胆管插管，如果不成功，可进行针刀（NK）胆管乳头预切开术以及经胰括约肌切开术或隔膜切开术（TPS）。
最近几项研究表明，TPS和NK乳头预切开术相比，与PEP发生率更高无关：Wang等报告TPS组和NK乳头切开组的PEP发生率分别为11.4%和11.8%；Catalano等报告TPS组和NK乳头切开术组的PEP发生率分别为3.4%和11.8%，但是差异无显著性。
Yoo等进行的一项RCT表明，双GW组的PEP发生率显著高于TPS组（38.2%对比10.8%），然而，该研究未应用PD支架。在已经发表的研究中，TPS组的PEP发生率为2.4%~12.5%。尽管这些研究放置PD支架的情况不一致，我们仍然推荐TPS后，放置预防性PD支架。
总之，在尝试选择性胆管插管导致重复PD导丝插管的情况下，我们推荐留置PD导丝，应用第二根导丝尝试胆管插管，如果未能成功，则放置PD支架后再次尝试胆管插管，然后沿PD支架进行NK预切开，或者进行TPS后放置PD支架。
4.早期胆管乳头预切开术
如前所述，在不经意PD插管的情况下，可徒手或沿PD支架，应用NK完成胆管乳头预切开术。在早期前瞻性非随机研究中，预切开术与PEP的风险增加有关。然而，年的一项荟萃分析纳入6项RCT，包括例患者，早期预切开组和标准方法组的总体插管成功率均为90%，两组的PEP发生率分别为2.5%和5.3%，同年发表的另外一项荟萃分析结果相似。
年，Swan等将选择性胆管插管困难的73例患者随机分配至早期NK乳头切开或继续尝试标准插管组，结果发现PEP发生率并无显著差异，两组的最终插管成功率也无差异，然而，标准插管组有65%的患者需要转至NK乳头切开组。
在某些情况下，不能完成胆管或PD插管，则需要进行NK乳头切开术。Cha等发现，如果可能完成PD插管，放置PD支架使NK乳头预切开术容易进行，在操作终了时留置PD支架，可降低PEP的发生率，减轻其严重度。
这些数据表明，在经过数次或持续尝试（至少尝试5次或5~10分钟）之后，如果常规ERCP技术不能完成胆管插管，「早期」胆管乳头预切开术是合理的，与PEP风险增加无关。
5.胰腺括约肌切开术
如前所述，胰腺括约肌切开术是PEP的风险因素，回顾性研究表明，接受NK胰腺括约肌切开和牵引式括约肌切开患者的PEP发生率分别为6.4%和7.8%，无显著性差异。
6.大乳头气囊扩张去除胆总管结石
可不进行胆管括约肌切开术，或在较小或完全的胆管括约肌切开术之后，进行胆管大乳头气囊扩张（LPBD）（12~20mm），去除大的胆管结石。一项荟萃分析表明，LPBD组的PEP发生率高于胆管括约肌切开组。事实上，LPBD对比胆管括约肌切开术的一项RCT被提前终止，因为PEP风险显著增加，其中2例患者死亡。
然而，已有研究表明，胆管括约肌切开后LPBD，对去除大的胆管结石非常有效，PEP发生率较低（2.2%）。惯例为在进行LPBD去除结石之前，至少进行较小的胆管括约肌切开术。然而，数项亚洲研究表明，在进行LPBD之前未进行胆管括约肌切开患者的PEP发生率并无增加。
我们赞成在LPBD之前，进行较小的胆管括约肌切开术，如果未能完成PD插管，没有其他PEP风险因素，在胆管括约肌切开和LPBD之后，并不常规放置PD支架，然而，对于合并无法治疗的凝血障碍或出血体质的患者，由于出血风险增加，括约肌切开术为相对禁忌，LPBD持续扩张，放置或不放置PD支架，对于去除胆管结石可能是合理的。
总结与建议
PEP发生风险增加的患者应该直肠应用吲哚美辛，其费用低，应用方便，副作用较少。在ERCP技术方面，对PEP发生风险较高的患者放置预防性PD支架是惯例，得到许多高质量研究的支持。
将来的研究需要对直肠应用吲哚美辛和放置PD支架用于预防PEP进行直接比较，还需要确定联合预防性放置PD支架和直肠应用吲哚美辛是否优于任何单一治疗。
编辑：程培训
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