（七）胆管癌的诊疗经验分享
肝脏疾病，尤其是慢性肝病，是导致患者患病和死亡的重要原因之一。然而，一些特殊临床治疗，如对合并某些肝脏和胆道系统相关疾病的治疗，会影响慢性肝病患者的治疗效果和安全性。为此，大会从内镜治疗角度出发，设置了“AASLD/ASGEEndoscopyCourse:ClinicalChallengesandDecision-MakingintheEndoscopicCareofHepatobiliaryPatients”，分享最新研究数据，以期为肝脏和肝胆管疾病治疗提供更好的方案。
专题主持、美国梅奥医学中心胃肠肝病科BretT.Petersen教授是内镜诊疗方面的专家，为我们分享了胆管癌相关诊疗经验。
如何在术前确诊胆管癌？
BretT.Petersen教授：我们需要应用多种方式对胆管癌进行诊断，仅凭单项检查结果，往往难以对胆管癌作出诊断。应用多种影像学手段和其他实验室检测方法，如果怀疑诊断为胆管癌，则需要从胆管内获取组织，或者对病变广泛扩散的患者，经皮或经超声内镜活检获取组织，通过病理学检查对胆管癌进行诊断。
需要与胆管癌进行鉴别诊断的胆管狭窄包括自身免疫性胆管疾病、自身免疫性胰腺疾病压迫远端胆管以及结石疾病或之前损伤相关的慢性良性狭窄
如何把握胆管癌的手术时机？
BretT.Petersen教授：胆管癌患者往往进展至胆管狭窄时才来就诊，所以，确诊时已经为晚期。如果胆管梗阻确实是癌症所致，那么，恶性肿瘤的生长问题较继发性胆汁性肝硬化的发生风险问题更为重要。我们常常并不知道患者在诊断胆管癌之前胆管梗阻的持续时间，但是，我们目前了解，在临床黄疸之前的实验室异常与持续黄疸的时间间隔并不很长。胆管良性狭窄患者与癌症患者相比，继发性胆汁性肝硬化才是更重要的问题。
解除胆道狭窄，金属支架还是塑料支架？
BretT.Petersen教授：内镜下放置支架对于缓解胆管狭窄患者的黄疸非常重要，金属支架和塑料支架都很常用。相比而言，金属支架的花费更高，但是，对许多患者可以提供更长时间的缓解黄疸作用，对位于分叉以下、较直的胆管病变，金属支架往往更为可取，特别是覆膜支架用于良性疾病的情况，并且常常用于恶性疾病。处理分叉处的狭窄时，应用金属支架可能造成非常复杂的解剖学情况，所以，塑料支架往往更为可取，除非患者显然处于生命的末期。
如何管理晚期胆管癌和术后复发患者？
BretT.Petersen教授：失去外科治疗机会的晚期胆管癌以及胆管癌术后复发均为终末期疾病，我们不能治愈这些患者，只能应用姑息性手段，通常包括用于缓解黄疸及其相关瘙痒的放置机械支架等手段。这种情况下，治疗手段主要是采用化疗和放疗，内镜下治疗手段的姑息性很强，仅能短期缓解黄疸，尽管确实能够提高患者的近期生活质量，实际上并不能为患者提供长期益处。
专家简介：
BretT.Petersen博士，美国梅奥医学中心胃肠肝病科医学教授，主要兴趣为内镜治疗胰腺和胆道疾病，主攻内胆胰疾病的经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的操作和管理。
（八）RUCAM评分需要改进并提高可靠度
由于药物诱导的肝损伤症状繁多，且缺少特异性的诊断指标，如何确定药物肝脏毒性是临床的一大挑战。年，美国国家糖尿病、消化及肾病研究中心开发了LiverTox数据库，提供关于药物诱导肝损伤的在线信息资源，那么其进展如何呢？在本届大会的“SpecialInterestGroupProgram:ImprovingCausalityAssessmentinDrugInducedLiverInjury”专题中，美国国立卫生研究院（NIH）JayH.Hoofnagle博士对LiveTox如何有助于评估肝毒性的病因进行了回顾，并对相关研究结果进行了分析。
LiverTox数据库，提供的药物诱导肝损伤的在线信息资源，包含处方药物、非处方药物及营养品的相关。Hoofnagle博士在会上介绍道：“在肝病方面，我认为没有比确定导致肝损伤的原因更困难或更复杂的诊断了。”为确定肝毒性开发的RUCAM评分系统中，药物的可能肝毒性从“明确或极有可能”到“不可能”或“排除”。Hoofnagle博士指出，发表的临床研究文献广泛采用了这种评分方法，但临床医生却很少在诊断时使用。
据Hoofnagle博士介绍，有研究小组在药物诱导肝损伤网络（DILIN）研究中开发了另一种的评估方法，这种方法包含结构性专家意见，其诊断流程结合了RUCAM中的标准内容。为评估因果关系，需要向三名肝毒性专业的专家提供描述性摘要、临床发现的摘要及随后的生化异常结果，从而对药物相关肝损伤的病因可能性进行分级。
为了帮助临床医生准确评估病因，LiverTox提供了超过种药物及营养品的肝毒性信息。网站也讨论了用于病因评估的数据内容、RUCAM的使用，并提供计算RUCAM评分的公式及使用操作手册。临床医生也可以从中获得药物肝毒性可能性评分，如任何药物的基于发表文献的肝毒性可能性。最后，网站为临床医生提供了实际患者的数据输入端口，可以汇总输出摘要及计算改良RUCAM评分。
Hoofnagle博士及同事将名患者资料输入了LiverTox网站，并提取了总的RUCAM评分及7组次级评分，并与来自DILIN的RUCAM评分进行了对比。这些患者涵盖了超过78种处方药物。总体而言，来自DILIN的平均RUCAM评分（6.92）与来自LiverTox的平均评分（7.02）相似。
Hoofnagle博士讲到，每一级计算RUCAM的两种方法都十分相似。然而，他指出相同的评分只代表了30%的研究对象，而41%的患者有一点差别。29%的患者有两点或更多的差别。Dr.Hoofnagle提出了自己的疑问——RUCAM应该是一种客观的检测方法，为何有所不同？名患者的次级评分有项差异。
RUCAM评分系统包含7个分量表：损伤发生的时间、继发性损伤、危险因素、其他药物、其他病因的排除、已知的潜在肝毒性和激发试验的应答情况。在30%的患者获得相同评分时，只有17%所有分量表的评分相同。Hoofnagle认为，评分还存在多种变异性，且这种变异性归咎于难以解释的RUCAM指令及一些人为错误。
根据Hoofnagle博士的描述，对比的结果显示RUCAM过于主观，与如何对许多特征进行评分不一致。评分的解释含糊且不一致，一些内容权重过高而一些又过度。“这些结果显示需要对RUCAM进行更新，其可以完全客观化并通过计算机来计算，从而提供更可靠的、重复性高的结果。”
（九）早期TIPS治疗肝硬化食管静脉曲张出血高危患者的“窗口期”：未雨绸缪能否惠及更多患者？
11月13日，于美国波士顿举办的“第67届美国肝病研究学会（AASLD）年会”进入到大会口头报告阶段。在“Parallel13:PredictorsofOut 该研究由巴塞罗那大学Garcia-Pagan教授组织实施，共纳入了例高危患者，其中例患者接受非选择性β受体阻滞剂联合内镜的标准治疗，82例患者接受在早期TIPS治疗。研究发现，早期TIPS组患者在6周及1年内无再出血率显著高于标准治疗组（分别为93%vs.81%和87%vs.68%，P=0.），6周及1年内生存也高于标准治疗组（分别为87%vs.77%和70%vs.62%，P=0.08）。在亚组分析时，在ChildB伴有活动性出血和ChildC评分低于14分的患者中，早期TIPS预防再出血均有优势，但只有ChildC评分低于14分的患者接受早期TIPS治疗与标准治疗相比生存得到显著改善（1年生存率为66%vs.53%，P=0.）。该研究表明，早期TIPS能够降低门静脉高压食管静脉曲张出血高危患者再出血风险，同时改善ChildC级评分低于14分患者的生存。
早期国际指南中对于肝硬化食管静脉曲张急性出血患者一般推荐非选择性β受体阻滞剂联合内镜套扎作为标准治疗，而将TIPS作为补救措施。但标准治疗失败率可达到25%，治疗失败后患者30天死亡率达30%～50%。值得 但该研究也存在一些局限：
第一是样本量小，这导致早期TIPS对生存的改善一直存有争议。对此，Garcia-Pagan等人曾开展一项75例小样本回顾性研究，发现高危患者接受早期TIPS治疗控制出血率显著高于标准治疗，但生存改善不显著。另一项发表于AlimentPharmacolTher杂志的前瞻性研究纳入了31例患者，也未观察到TIPS对高危患者生存的改善。与之相反，美国耶鲁大学对全美住院患者的“真实世界”早期TIPS数据进行分析则发现，早期TIPS与患者死亡率的降低有关。基于以上争议性结果，Garcia-Pagan等人进一步开展大样本回顾性研究并在此次会议中发表摘要，指出早期TIPS能够对生存的改善主要见于ChildC级评分低于14分的患者，而ChildB级伴有活动性出血者是否属于高危患者有待研究。
第二是患者筛选过于严格。耶鲁大学的Garcia-Tsao教授等人近日在Hepatology发表的《年AASLD肝硬化门脉高压性出血实践指导意见》中指出，该研究的目标人群在食管静脉曲张患者中占比不足20%，受益人群少。因此，早期TIPS的目标人群是否可以扩大至所有肝硬化失代偿期患者以使更多患者获益值得探讨。
综上所述，早期TIPS治疗肝硬化急性静脉曲张出血的时机选择，即TIPS治疗不仅仅停留于减少再出血，更重要的是改善患者生存的“窗口期”，这仍需要更多研究和数据的证实。
（十）唐红教授：慢性乙型肝炎患者外周血中HBcrAg水平可有效反映其肝组织内HBVcccDNA水平
乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）感染是世界性的难题，全球范围内慢性HBV感染者多达2.4亿，中国是乙型肝炎的高发区。乙型肝炎病毒造成的慢性感染可进展为肝硬化乃至肝细胞癌，对人类健康有巨大的威胁。目前认为，HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的长期存在是导致慢性乙型肝炎难以治愈的关键因素，因此动态监测肝内cccDNA的水平变化对于了解患者病情变化、评估治疗效果具有十分重要的意义。由于肝组织内HBVcccDNA的检测需要做肝组织活检，而后者是一种有创检查，多数患者不愿意接受（特别是多次活检），故通过肝活检来监测患者肝组织中的HBVcccDNA水平在临床上还存在着较大的困难。因此，目前寻找一种操作方便，能反映cccDNA水平的血清学替代检测指标具有重要的现实意义。
在今年AASLD年会上，医院唐红教授研究团队报道了一项关于检测外周血中HBV核心相关抗原（HepatitisBcore-relatedantigen,HBcrAg）水平来反映患者肝组织内HBVcccDNA水平的临床研究。HBcrAg由HBcAg、HBeAg与P22cr（22kDaprecoreprotein）三种蛋白质组成，均由前C/C区编码（C基因编码的个氨基酸序列为它们所共享）。P22cr常存在于空缺的、不含病毒核心的病毒颗粒中，且这些空颗粒的产生与HBVDNA的构型没有关系。
该项研究共纳入例接受了肝穿刺活检术的慢性HBV感染患者，其中59例处于免疫耐受期、52例处于免疫清除期、18例处于低复制期以及10例处于再激活期。此外，在52例处于免疫清除期患者中，有32例接受了恩替卡韦抗病毒治疗，且在治疗第24个月的时候患者进行了第二次肝穿刺活检。在本研究中，采用化学发光酶免疫分析（CLEIA）检测外周血HBcrAg水平，巢式PCR检测石蜡包埋肝组织内的HBVcccDNA，利用Spearman双变量相关分析法揭示慢性乙型肝炎不同自然史阶段HBcrAg与HBVcccDNA水平的相关程度，同时将其与外周血qHBsAg和HBVDNA与HBVcccDNA的相关性进行了比较。
研究发现，外周血HBcrAg水平与肝内HBVcccDNA水平显著相关（r=0.,P0.）,且这种相关性明显高于外周血qHBsAg（r=0.,P0.）和HBVDNA（r=0.,P0.）与肝内HBVcccDNA的相关性。此外，HBcrAg与HBVcccDNA的相关性优势同样存在于乙型肝炎自然史的不同阶段。通过对32例恩替卡韦治疗患者进行动态研究发现，外周血qHBsAg和HBcrAg下降的同时，伴随着肝内HBVcccDNA的减少。但相对于外周血qHBsAg（r=0.,P=0.），HBcrAg（r=0.,P0.）与HBVcccDNA下降幅度具有更好的相关性。
根据目前可获得文献资料，本研究是基于中国大陆慢性乙型肝炎患者开展的首个研究外周血HBcrAg在慢性乙型肝炎自然史不同阶段以及核苷类似物治疗过程中与肝组织内的HBVcccDNA相关性的研究，结果不仅提示了外周血HBcrAg水平在抗病毒治疗前和治疗过程中与肝组织内的HBVcccDNA均具有较好的相关性，而且这种相关性优于HBsAg。在现有的条件下，通过检测外周血HBcrAg水平，可较准确反映肝内HBVcccDNA水平，这对临床客观评估现有抗病毒药物的疗效以及将来选择停药时机具有重要意义。
在今年AASLD年会上，唐红教授研究团队的关于HBx在调控HBV转录复制研究机制方面的成果亦作为壁报进行了展示（摘要编号：），该研究是利用有或无转录激活功能的HBx的稳定表达细胞系进行了iTRAQ差异蛋白质组学分析，进一步对差异蛋白核糖体蛋白S6激酶2（RSK2）进行了功能验证，发现其在HBx增强HBV转录复制中起着一定作用。
（十一）陈国凤教授：12周DAA与长疗程干扰素治疗逆转慢性丙型肝炎患者的肝纤维化和肝硬化程度相当
AASLD第二日（11月12日），我国肝病学专家、中国人民解放军第医院肝硬化诊疗二中心陈国凤教授研究团队带来了他们在无创检测评估全口服直接作用抗病毒（DAA）药物治疗慢性丙型肝炎肝纤维化和肝硬化逆转方面的最新研究成果。
该研究旨在通过无创伤的肝脏硬度检测方法（LSM）评估应用全口服DAA药物治疗慢性丙型肝炎对肝纤维化、肝硬化的影响。名中国基因1b型慢性丙型肝炎患者，应用全口服DAA药物抗病毒治疗，索磷布韦（SOF）（mg）+来迪派韦（LDV）（90mg）例，SOF（mg）+达拉他韦（DCV）（60mg）50例，paritaprevir（mg）/ritonavir（mg）/ombitasvir（25mg）+dasabuvir（mg）2例，疗程12周，平均随访44周，在基线、治疗结束、随访终点时进行肝脏瞬时弹性检测（transientelastography，TE），定义LSM9.5kPa为明显肝纤维化或肝硬化（F≥3）。另有55例基线资料相匹配的慢性丙型肝炎患者应用聚乙二醇干扰素利巴韦林抗病毒治疗，平均疗程60周，随访46周作对照。
结果显示，DAA治疗组的持续病毒应答（SVR）率为98.3%（/），中位LSM基线时12.5kPa，停药时10.6kPa（P0.），随访结束时8.7kPa（P0.），明显肝纤维化和肝硬化患者比例由基线时60%，到治疗结束时下降到54.3%，随访结束时为46.3%。而PR治疗组SVR76.4%（42/55），与DAA治疗组相对应的检测点中位LSM分别是15.2kPa、12.1kPa（P0.）和13.2kPa（P=0.）。随访结束时较基线时中位LSM值，DAA组降低1.8kPa，干扰素组降低2.4kPa（P=0.08）。
DAA治疗中国基因1b型慢性丙型肝炎患者，治疗结束时及随访44周后中位LSM均明显下降，这提示肝纤维化及肝硬化明显逆转。12周DAA治疗与长疗程干扰素治疗导致中位LSM下降水平相当。
据陈教授介绍，DAA治疗慢性丙型肝炎在SVR方面明显优于干扰素方案，但其对肝纤维化和肝硬化逆转方面的作用仍然在很大程度上处于未知状态。中国人民解放军第医院-香港天下仁心医疗集团慢性丙型肝炎诊疗中心在真实世界中使用DAA治疗慢性丙型肝炎，以国际公认的无创肝纤维化检测方法（瞬时弹性检测方法）检测治疗前后LSM评估肝纤维化、肝硬化变化，临床研究数据表明，12周DAA治疗不仅SVR明显高于干扰素为基础的治疗，而且与长疗程干扰素治疗导致LSM下降水平相当。
理论上讲，明显肝纤维化、肝硬化是原发性肝癌发生的基础，肝纤维化、肝硬化的逆转应该和肝癌发生率降低是一致的。但由于诊疗中心目前的治疗病例数仍不够多，随访时间还不够长，对于DAA在逆转丙型肝炎肝纤维化、肝硬化的作用，降低肝癌发生率的情况还需要更多病例数、更长时间随访才能得出定论。
国内外最新丙型肝炎治疗指南均指出，明显肝纤维化、肝硬化患者，即使取得SVR，仍然要每6个月检查肝脏B超，筛查肝癌。国外还有研究报告，DAA在降低肝癌发生率方面效果低于干扰素疗法。我国目前还没有正式批准DAA药物上市，使用DAA治疗的丙型肝炎患者仍属于少数。
陈教授表示：“期待DAA在中国上市后，更多丙型肝炎患者接受DAA抗病毒治疗并从中受益，更多中心的数据，更多的病例数、更长时间的随访，使得DAA在逆转肝纤维化、肝硬化，以及降低肝癌发生率方面的临床研究更具有科学性，循证医学证据更加充分。”
（十二）治疗丙型肝炎使临床患者获益并带来经济效益
过去，丙型肝炎（HCV）患者是否选择治疗是个复杂的问题，但现在有一些好的治疗选择，同时越来越多的证据表明，治疗HCV带来一定的获益，开始更多地考虑疾病类型。在本届大会的“PostgraduateCourseonChallengesinManagementofCommonLiverDiseases”专题中，美国加利福尼亚大学NorahTerrault教授医院KarenF.Murray博士对HCV治疗现状进行了介绍。
美国加利福尼亚大学NorahTerrault，MD，MPH，FAASLD在会上指出：“在研究丙型肝炎治疗时，我们可以考虑几个终点：临床、患者报告的结果以及经济效益。”她讨论了一个关于一位50岁的黑人男性的基因型1A和1期纤维化的病例。“短期肝纤维化患者的肝脏相关事件发生率非常低”，Terrault博士说。在美国四个大型综合医疗保健系统的一项研究中，发生这种并发症的五年风险在基线F0-F1纤维化患者中为2.3％。
基于这些数据和预防肝相关并发症的愿望，可以认为在具有低纤维化的患者中治疗的理由不是很充分。然而，肝细胞癌（HCC）在持续病毒学应答（SVR）的患者中仍然存在一定的风险。在一项名使用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗后获得SVR的患者的研究中，没有肝硬化的患者在10年内有3.2％的HCC发生率，具有肝硬化的患者比率稍高，并且在活检中发现肝纤维化程度增加的情况下HCC的发生率也增加。
还有其他临床指标需要考虑。几项研究表明，实现SVR可以降低新型胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生率。另一项研究显示，与未治疗的HCV对照相比，获得SVR的治疗的患者中末期肾病发病率降低了85％。
组织疾病传播也是一个重要的考虑因素，Terrault博士指出，生育年龄的妇女、注射毒品的人和男性之间发生性行为的尤其值得北京治疗白癜风好处有哪些治白癜风专业医院
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