副肿瘤综合征（ParaneoplasticSyndromes,PNS）是由于肿瘤的一些生物活性物质间接引起的，比如激素、生长因子、细胞因子等。在小动物肿瘤学上，PNS的重要性在于：①PNS可能是肿瘤的第一个表现，能帮助早期诊断；②监测PNS也是监测肿瘤的发展、消退或复发的过程；③PNS会影响预后，出现PNS预示着更差的预后。接下来分别从内分泌、血液学、胃肠道、肾脏、皮肤、神经肌肉系统来说一说PNS。
1.内分泌系统
1.1高钙血症
高钙血症是最常见的PNS。犬猫甲状旁腺腺瘤，由于分泌过多的甲状旁腺而引起高钙血症，但是非甲状旁腺肿瘤在伴侣动物中更常引起恶性相关的高钙血症。
犬猫会引起高钙血症的肿瘤还是有些区别：最常引起狗狗高钙血症的肿瘤主要有淋巴瘤和肛门恶性顶泌腺癌。但是很多肿瘤都能引起高钙血症，主要包括鼻腔癌、乳腺癌、支气管癌、鳞状细胞癌，多发性骨髓瘤，白血病，胸腺瘤，恶性黑色素瘤。最常引起猫咪高钙血症的肿瘤主要有淋巴瘤和鳞状细胞癌。其他能引起高钙血症的肿瘤还有：白血病，骨肉瘤，支气管肺癌，纤维肉瘤，未分化肉瘤。
高钙血症会引起狗狗烦渴、多尿、呕吐，肌无力，抽搐。由于血浆高钙，会对抗抗利尿激素，导致肾脏无法浓缩尿液，从而导致多饮多尿；如果动物无法摄入足够的水分则会继发脱水和氮质血症，长时间高血钙会引起肾小管损伤。高钙血症在引起猫咪厌食、烦渴，关于呕吐的报告要比狗少。
健康动物调节钙离子平衡的激素主要有①甲状旁腺素，②1,25-二羟维生素D，③降钙素。但是，有一种甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrp）在调节恶性肿瘤的动物的血钙浓度上发挥了重要作用。PTHrp与甲状旁腺素有相似的结构和功能，通过增加骨骼吸收钙和肾小管重吸收钙而引起高钙血症。PTHrp会引起总钙和离子钙的上升。在恶性肿瘤的病例中，会引起高钙血症的细胞因子还有1,25(OH)2D、白介素-1。
PTHrp浓度：健康犬（Control）、血钙浓度正常的淋巴细胞瘤患犬（Lymphoma-N）、血钙浓度升高的淋巴瘤患犬（Lymphoma-H）、血钙浓度升高的恶性肛门腺癌患犬（Analsaccarc）、甲状旁腺肿瘤患犬（PHP）、慢性肾衰患犬（CRF）。
肿瘤相关高钙血症的管理，首先要确定引起高钙血症是何种肿瘤引起，治疗原发肿瘤。在确诊肿瘤的过程中，对高钙血症进行支持疗法。生理盐水能轻度降低血钙水平，输液也能扩充血容量，使动物保持良好的水合状态；可以使用呋塞米，抑制髓袢处钙离子和钠离子的交换，促进钙的排泄。泼尼松能改善淋巴样肿瘤引起的高钙血症，但是对其他肿瘤无效，因此要注意在不影响诊断结果的前提下使用。降钙素能抑制由破骨细胞介导的骨骼的重吸收，同时能促进钙离子和钠离子的排泄。二磷酸盐可通过直接或间接影响破骨细胞促进骨骼的重吸收而起到降低血钙的作用。
1.2低血糖
低血糖是另一个公认的犬猫PNS，胰岛瘤由于分泌过多的胰岛素，是最容易引起低血糖的恶性肿瘤，其他引起低血糖的恶性肿瘤还有肝脏肿瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、肾脏腺瘤、肝癌。胰外肿瘤引起低血糖的机制主要包括胰岛素样生长因子的分泌，导致葡萄糖利用增加；肝脏肿瘤时，引起葡萄糖消耗增加；如果引起肝功能损伤，导致葡萄糖生成减少；肿瘤产生抑制因子，抑制胰高血糖素释放或抑制肝糖原分解。低血糖的临床症状有虚弱、昏睡、食欲不振、共济失调、失明和抽搐。
低血糖的治疗首先也是要努力去除原发的原因；其次是喂食碳水化合物或者口服糖浆；如果喂食困难，静脉输入含有葡萄糖的液体；泼尼松龙能增加糖异生作用，使外周组织对葡萄糖的利用减少。
1.3肾上腺皮质功能亢进
由于促肾上腺皮质激素的分泌，导致血浆皮质醇浓度升高。临床上表现为多饮多尿多食。
1.4抗利尿激素分泌异常综合征
抗利尿激素分泌异常综合征引起低钠血症，造成血清低渗透压，高渗尿。
2.血液学的异常
2.1贫血
慢性贫血是癌症动物中最常见的贫血，特点是红细胞的寿命缩短，表现为正色素性非再生性贫血。铁代谢受阻被认为是影响慢性贫血的重要因素。
免疫介导性溶血性贫血最常见于淋巴瘤，也可能和实质性肿瘤有关。贫血可能跟红细胞膜表面抗原与抗体交叉反应有关，也可能跟抑制T细胞引起未成熟红细胞破坏有关。可能是轻度、中度或重度的，也可能是大细胞性、低色素性再生性贫血。
胃肠道肿瘤、脾脏肿瘤、肝脏肿瘤和肾脏肿瘤都可能引起慢性失血性贫血，胃泌素瘤或肥大细胞瘤引起的胃十二指肠溃疡也可引起失血。可能是再生性的，若病程较长，则有可能演变为非再生性。
微血管性溶血性贫血常见于血管肉瘤，是由于红细胞被血管纤维蛋白丝状物破坏引起的。
2.2红细胞增多症
红细胞增多症是一个不常见的PNS，常见于原发性或继发性肾脏肿瘤。
2.3白细胞增多症
几乎所有的白细胞增多都是炎症和白血病引起的。增多的白细胞为成熟的嗜中性粒细胞，肾癌、淋巴瘤、纤维肉瘤、肺癌都能引起这种变化。
2.4血小板减少症
血小板减少是常见的PNS，可能跟血小板消耗增加、血小板扣押、免疫介导性血小板破坏有关。严重的血小板减少会导致出血点或瘀斑。
血小板减少症引起的出血点和瘀斑
2.5全血细胞减少症
全血细胞减少症是化疗的常见副作用，它也可以由于PNS产生。最常见于支持细胞瘤和粒层细胞瘤。
2.6血小板增多症
血小板增多症是一种不常见的PNS，在很多肿瘤病例中有报道过，比如骨肉瘤、白血病、鳞癌，可能会引起血栓和出血倾向，但是很多病例都不会有临床症状。
2.7凝血功能障碍
弥漫性血管内凝血（DIC）是最常见的恶性肿瘤引起的凝血功能障碍。引起DIC的肿瘤主要有血管肉瘤、炎性癌和甲状旁腺癌。DIC的临床表现不一，主要跟是否出血和是否形成血栓有关。表现为瘀点/淤血，黏膜出血，体腔内出血。实验室检查APTT延长，纤维蛋白原下降，D-二聚体阳性，ACT延长。治疗主要要找到潜在病因，若有条件可使用新鲜冷冻血浆，输液±输血。预后跟潜在肿瘤和治疗效果有关。
2.8高蛋白血症
多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤会引起分泌过多的免疫球蛋白，造成高蛋白血症。由于球蛋白过多，导致血液呈高黏滞状态，从而导致视网膜病变、共济失调、行为改变、抽搐等。单克隆蛋白会覆盖于血小板表面，引起血小板功能障碍，导致出血倾向。
3.胃肠道影响
胃肠道溃疡是原发性胃肠道肿瘤的常见并发症，也是一些肥大细胞瘤的常见PNS。恶性肥大细胞瘤会释放组胺、肝素、蛋白水解酶等活性物质。高组胺和H2受体结合导致胃酸生成过度，是引起胃肠道溃疡的主要原因；高组胺还会引起局部水肿、红斑和瘙痒。
4.肾脏影响
肿瘤相关的免疫复合物、高钙血症、淀粉样物质和副蛋白会沉积在肾小球，导致肾小球肾炎。
5.皮肤系统
德国牧羊犬的结节性皮肤纤维变性与肾囊腺瘤有关，增生性胶原结节可能比肾脏疾病早出现1年。结节主要表现为无痛的皮下结节，生长在真皮层或皮下组织。由于肾脏疾病，动物可能尿血。
浅表的松懈性游走性红斑，是报道得比较多的小动物皮肤PNS。脚部、肘部、面部、会阴、口角皮肤出现红斑、结痂、渗出、溃疡、脱毛。相关的肿瘤主要有胰腺肿瘤，肝肿瘤。
剥脱性皮炎是胸腺瘤患猫的PNS，表现为头部和耳廓的无痛性脱毛和红斑，有时可能会溃疡结痂。手术切除胸腺瘤能有效改变皮肤情况。
6.神经肌肉系统
PNS更易影响外周神经系统，淋巴瘤、髓细胞性白血病、胰岛素瘤、前列腺癌和胰腺癌的动物都可能出现局部或全身的外周神经病变，主要表现为下运动神经元障碍。
重症肌无力是犬胸腺瘤、骨肉瘤和胆管癌的PNS。表现为间歇性的肌肉无力、运动不耐受、吞咽困难、巨食道和吸入性肺炎。可以通过检测循环血中的抗乙酰胆碱自身抗体确诊重症肌无力，确诊后的动物使用腾喜龙可以提高运动耐受力。即使是手术移除胸腺，似乎也无法完全治愈重症肌无力。
7.其他问题
肥大性骨病见于原发性和转移性肺癌、食管肿瘤、膀胱横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤和肝癌。主要表现为四肢骨骼进行性骨膜增生，动物跛行、不愿运动、四肢肿大疼痛。一般认为是血管活性物质或神经刺激导致血流加快，从而导致骨骼和结缔组织增生。
肥大性骨病X光
发热可以出现在很多肿瘤疾病中，可能是炎症或感染引起的。
癌症恶病质指的是即使动物摄入足够的营养，但是肌肉和组织仍然丢失，是一种常见的PNS。由于营养摄入不良，动物体重会减轻。消除原发性病因是关键，BCS评分越低的动物，预后会越差。
Reference：
1.《BSAVAManualofCanineandFelineOncology》
2.《SmallAnimalOncology》
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