技术的进步、药物的更迭、数据的出炉、理念的更新，一直共同推进着肿瘤学发展的历史进程。肝胆微创外科体系的建立从探索到成熟、从创新到普及，为肿瘤患者带来了近、远期疗效的双重获益。同时，系统治疗药物也在兼程并进，研究者们对其在肝胆外科围术期不同应用时机的不断拓展、药物间不同组合方式的协同探索，都为肝胆肿瘤患者预后改善带来了新的曙光和希望。其中，肝癌靶向治疗因其有的放矢的精准特性而长盛不衰、方兴未艾。医院是我国著名的肝胆外科诊治中心，无论在技术还是理念方面，一直走在行业前列。为此，本报特别采访了赵一鸣教授，围绕上述内容，介绍成果，分享经验，展望前路。本文整理访谈精要如下，以飨读者。
从起步到成熟，从突破到迈进；以安全为前提，以预后为导向——肝胆外科微创手术为肿瘤患者带来了近、远期疗效的双重获益
Q:微创手术技术的兴起与发展，为传统外科带来了革命性变化，也有力推动着肝胆外科向精准外科迈进。结合既往临床实践体会，您认为微创外科为肝胆肿瘤患者带来了哪些明确获益？
赵一鸣教授：现代外科已全面进入微创时代。肝胆外科因手术难度问题，在微创技术应用方面起步相对较晚，但在近十余年获得迅猛发展。年第一届国际腹腔镜肝切除共识会议（ICCLLR）在美国路易斯维尔召开；年第二届国际腹腔镜肝切除共识会议（ICCLLR）在日本盛冈召开；年第二届国际腹腔镜肝脏学会（ILLS）世界大会在日本东京召开——这些里程碑式的重要事件清晰标定了肝胆微创外科发展历程的时间节点。
腹腔镜肝胆外科手术的发展，从适应证扩大到围术期安全性提升，再到远期疗效获益，一步步成熟、突破和迈进，目前在大的肝胆外科中心已经可以广泛开展，并被患者认可和接受。腹腔镜和机器人肝胆外科手术视野良好、创伤小，手术时间短、出血少，术后恢复快等优势，为患者带来了身体和经济上的明显获益。同时，多项临床研究结果表明，腹腔镜肝胆外科手术为肿瘤患者带来的生存获益与开腹手术相当，某些情况下甚至优于开腹手术。
然而，由于腹腔镜肝胆外科手术对术者技术和经验要求很高，国内大规模开展的中心并不是很多。医院是国内开展腹腔镜肝胆外科手术较早的中心之一。年，我师从医院樊嘉院士和医院肝脏外科主任王鲁教授，开展腹腔镜肝切除术。截至目前，医院累计完成腹腔镜肝胆外科手术逾例，腹腔镜肝切除术年手术量约余例，包括左右半肝切除术、左右肝三叶切除术等肝大部切除术，以及更高难度的复杂肝段切除术、肝门部胆管癌根治术及联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)。最近，我们又开展了机器人辅助腹腔镜手术，为需行复杂操作的肝胆外科手术带来了更多便利。
当然，所有临床技术都须以患者获益为导向和前提。我们总结了前期已完成的腹腔镜手术治疗各类肝胆肿瘤的病例，结果显示，近期疗效方面，包括手术时间、术中出血量、术后并发症发生率和住院时间，腹腔镜手术优势明显；而在远期肿瘤学疗效方面，包括肿瘤局部复发率和患者总体生存率，腹腔镜手术与开腹手术相当。总体而言，肝胆肿瘤患者通过腹腔镜微创外科手术可获得近期和远期疗效的双重获益。
应用时机拓展，联合方案探寻——索拉非尼以“变”固其“不变”
Q:在肿瘤多学科综合治疗的时代，抗肿瘤药物在肝胆外科围术期发挥了哪些作用？如何通过对靶向药物等系统治疗手段的合理、充分利用来进一步提高疗效？
赵一鸣教授：二十一世纪，随着我们对疾病认识的不断深入，肿瘤治疗进入精准医学时代，这包括几个方面的概念。其一，肿瘤分期不同，则治疗策略各异。早期肝胆肿瘤仍以手术及局部治疗为主；中、晚期肿瘤则需结合全身治疗，包括抗肿瘤药物的降期和转化治疗。其二，肿瘤宿主间的个体差异，决定了治疗方案需个体化。其三，肿瘤发展过程的动态化，决定治疗方案亦需动态化调整。
过去很长一段时间，肝胆肿瘤简单依靠手术或局部治疗，但这仅限于早期和部分中期患者。对于占绝大部分比例的中晚期患者而言，有效的系统治疗药物是缺乏的。年，第一个面世的晚期肝癌靶向药物索拉非尼打破了这一尴尬局面。作为多靶点、多激酶抑制剂，十余年来，索拉非尼在晚期肝癌一线治疗的基石地位一直稳固依旧。很多新的靶向药物不断挑战索拉非尼一线地位，均以失败告终。直至年底，几乎同时出现的仑伐替尼和以程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体为代表的免疫治疗药物，为晚期肝癌患者带来了更多选择。尽管呼声很高，但其单药疗效并未产生明显质变。
在临床前研究中，研究者发现靶向与免疫治疗存在协同效应，联合应用可能出现“1+1＞2”的结果。经一些临床试验结果证实，联合用药带来了更大的生存获益。令人激动的是，这种灵感从肝癌扩展到胆道肿瘤治疗，获得了一致的结论。随着靶向联合免疫治疗在晚期肝癌中初露锋芒，很多临床医生尝试将其应用于临界可切除肝胆肿瘤患者的转化治疗及术后辅助治疗，并在联合方案上进行了诸多探索。本中心前期的临床实践探索结果初步显示，部分胆道肿瘤患者经化疗联合靶向及免疫治疗可获得更好疗效，客观反应率（ORR）可达80%左右，这在以往是不可想象的。
总体而言，靶向联合免疫治疗为中晚期肝胆肿瘤患者带来了新的希望。更重要的是，与其他肿瘤不同，肝胆肿瘤基因突变率较低且无规律可循，因此，至今无法通过单一治疗或单一药物发挥普适性的作用。通过二代基因测序寻找个体化突变靶点，从而找到针对性治疗药物，是肝胆肿瘤系统治疗非常重要且极具前景的方向。
大胆探索，小心循证；技术创新，药物助力——医院转移性肝癌治疗的先进经验
Q:转移性肝癌治疗一直是肝脏外科的难题。从技术、药物、理念层面而言，其治疗近年来取得了哪些显著进展？
赵一鸣教授：转移性肝癌的治疗是本中心临床工作的重点和特色。得益于国家对乙型病毒性肝炎预防接种工作的显著成效，我国原发性肝癌发病率近年来已明显下降。同时，转移性肝癌在肝脏外科中心出现频率越来越高。正是洞悉了这一流行病学现象，本中心对各类转移性肝癌的外科治疗进行了一系列探索。
结直肠癌肝转移是占比最高、也是治疗最有成效的转移性肝癌。10~15年前，结直肠癌肝转移往往被认为是肿瘤极晚期的状态，不具有积极治疗的价值。随着临床工作者对疾病认识的深入和有效药物的出现，结直肠癌肝转移已非昨日的“不治之症”，尤其是外科手术被证明能为其带来显著生存获益后。目前，以外科手术为基础的综合治疗已被学术界公认为结直肠癌肝转移最有效的治疗策略，甚至是治愈的唯一手段。然而，就诊患者中仅有一部分可获得手术根治机会。因此，我国多数外科同道仍认为绝大多数结直肠癌肝转移患者只能接受姑息性化疗。
为了进一步改善结直肠癌肝转移患者总体预后，本中心针对结直肠癌肝转移的外科治疗开展了大量尝试和临床研究，总结了一系列经验。例如，结直肠癌肝转移可切除性的判定标准在过去是非常谨慎的，对肿瘤数目和大小都有极其严苛的要求。然而，本中心将手术适应证不断扩大——只要剩余肝脏体积及储备功能足够且无不可处理的肝外转移灶，手术切除就是可行的。该适应证的扩大并非盲目进行，经过数年积累，本中心经手术治疗的结直肠癌肝转移患者3年总生存（OS）率超过60%，已达国际先进水平。这也提示我们，更加实用主义的切除标准对结直肠癌肝转移治疗具有明显推动作用。
对初始不可切除的结直肠癌肝转移，本中心一方面成功利用转化性系统治疗，一方面积极应用手术技术创新，使更多患者获得了手术根治机会。ALPPS是肝胆外科近年来的技术创新。结合本中心的腹腔镜技术优势，我们对62例初始不可切除结直肠癌肝转移患者实施腹腔镜ALPPS，与传统姑息性化疗相比，这部分患者取得了5倍以上的生存获益，显著延长了OS。本中心开展的ALPPS治疗结直肠癌肝转移例数在全球单中心排名前列。
结直肠癌肝转移治疗仍存在很大上升空间，需要肝脏外科和结直肠外科医生共同努力，改变治疗现状。同时，我们需清醒认识到，在其治疗模式的探索中，需对疾病整体现状和预后特点进行综合判断，建立长期的多学科诊疗团队，既全面又差异化地考量，最终制订出符合精准医学理念的最佳个体化治疗方案。
编辑整理｜中国医学论坛报清扬
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