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实体器官移植术后巨细胞病毒感染的危害

CMV病毒的复制和传播

巨细胞病毒(CMV)病毒几乎可以感染所有器官的实质细胞,结缔组织细胞以及造血干细胞。CMV病毒主要在内皮细胞,上皮细胞,成纤维细胞和平滑肌细胞内复制,潜伏于骨髓CD34+细胞内,当CD34+细胞分化为树突状细胞、巨噬细胞时,CMV病毒激活,当患者免疫力低下或者在受抑制的情况下,CMV病毒会大量复制和体内传播。

CMV病毒可通过唾液水平传播。母婴之间垂直传播,以胎盘、产道及泌乳3种方式由母体传染给子代,传播可发生于妊娠期、分娩期、哺乳期。此外,输血也是CMV病毒传播的重要途径。(JournalofVirology,May,p.–;AmericanJournalofTransplantation;16:54–69)

CMV感染的临床表现及其危害

活动性感染期临床表现为CMV综合征(流感样综合症:发烧,萎靡不振,肌肉疼痛;白细胞减少;血小板减少)或组织侵袭性疾病(结肠炎,肾炎,脑炎,视网膜炎,胰腺炎,肝炎,肺炎,心肌炎)。Kute等调查研究表明,5.3%CMV感染的肾移植患者会出现白细胞减少(TransplantProc,01,44(3):-)。西班牙一项研究:纳入例移植受者,7.%移植受者发生CMV病,其中37.8%表现为胃肠炎,5.8%表现为肝炎,3.8%患者表现为肺炎,CMV胃肠炎发生率远远高于CMV肺炎。我国CMV病报道主要为CMV综合征及CMV肺炎,CMV肠炎/CMV肝炎等可能常常被忽略,提示我们:CMV病发生率可能被低估。(Transplantationproceedings,43(6):-)

CMV感染引起组织侵袭性疾病包括CMV肺炎、肝炎、胃肠道疾病、脑炎、视网膜炎等。在CMV病中,肺炎表现为:发热、胸闷、气喘发病,病情进展迅速,短期内可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。胃肠炎常表现为腹痛、腹泻,部分严重的溃疡可引起胃肠道大出血或穿孔。CMV视网膜炎是获得性免疫缺陷综合征患者最常见的眼部机会性感染,早期症状不明显,易被忽视而延误治疗,失明率达90%-%。(JClinVirol,,47():-)

除上述直接损害外,CMV感染造成的间接损害是多样的,间接损害是基于宿主对病毒免疫应答,与病毒定量高低无直接关系。CMV可改变生长因子和细胞因子的表达,增强主要组织相容性复合体的加工和提呈,上调促炎症反应黏附分子,增加移植肾急性排斥反应的风险。CMV病毒出现在移植肾的肾小球、小管细胞和血管,诱发远期的移植肾慢性排斥反应。CMV病毒可引起结缔组织生长因子在移植肾过度表达,引发移植肾间质纤维化。CMV还可以产生非特异性免疫抑制作用,增加机会性感染的风险(真菌、细菌和病毒二次感染)。(ClinMicrobiolRev,,(1):76-98)

下面将就CMV感染对血管的损伤和增加移植肝内胆管消失风险做重点介绍

CMV病毒对血管的损伤

就目前的研究分析:CMV病毒主要通过4个途径对血管造成损伤,1.直接感染和损伤血管平滑肌细胞;.通过抑制平滑肌p53基因,抑制感染CMV的平滑肌细胞凋亡;3.诱导细胞黏附分子表达和生长因子(TGF-β1andPDGF)释放;4.损伤NO途径,导致血管内皮损伤。早在年TheNewEnglandJournalofMedicine就刊登了CMV感染增加了冠状动脉再狭窄发生率和严重程度,随后多篇研究指出:CMV感染是移植肾动脉狭窄的危险因素。此外,CMV感染对大血管功能的影响还体现在了增加了受者心血管死亡风险。

CMV感染除了作用于大血管,还参与了抗体介导的排斥反应,对肾小球造成损伤。年美国肾脏病学会杂志刊登了题为《Cytomegalovirus-responsiveγδTcells:noveleffectorcellsinantibody-mediatedkidneyallograftmicrocirculationlesions》的文章,文章详细阐述了CMV感染引起相应的γδT增殖,通过病理的检测,发现这部分γδT细胞参与了AMR的发生,进一步分析,对于DSA阳性患者,γδT细胞水平与移植1年后e-GFR有统计学相关性。此外,CMV感染还可增加患者抗内皮细胞IgG和IgM抗体水平,提示CMV感染从免疫细胞和抗体两个层面影响AMR的发生。(TransplantImmunology;5:-)

CMV感染增加移植肝内胆管消失风险

CMV感染还可造成移植肝的肝内胆管消失。研究者不仅在肝内胆管消失的移植肝中发现CMV-DNA在正常形态的胆管中度表达,在损伤的胆管强表达,在肝动脉和部分上皮细胞为阳性,肝细胞细胞核CMV-DNA阳性,而且发现肝内胆管消失患者的肝脏分离的T细胞对CMV抗原高反应性。这两项研究从病理学角度证实CMV病毒及其对应的免疫反应参与了移植肝内胆管消失这个病理过程。

总之,CMV感染的直接危害可以引起肺炎,胃肠道炎等,其间接损害为多样性,包括:增加移植物排斥,肾间质纤维化,移植肾动脉狭窄和移植肝的肝内胆管消失的风险等。

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