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楼健颖，粟伟，魏树梅，等．胆管导管内乳头状肿瘤的临床特征及诊治分析[J]．中华外科杂志，，56（5）：-．
胆管导管内乳头状肿瘤的临床特征及诊治分析楼健颖 粟伟 陈伟 王冀 俞夏榛 白雪莉 梁廷波
｛浙江大医院肝胆胰外科｝
魏树梅 黄封博
｛浙江大医院病理科｝
胆管导管内乳头状肿瘤（intraductalpapillaryneoplasmofthebileduct，IPNB）是WHO于年命名的一种新的病理学类型，包括胆管内乳头状肿瘤伴低－中级别上皮内瘤变、伴高级别上皮内瘤变及其相关浸润性癌，约占全部胆道肿瘤的10%[1,2]。该病以胆管内乳头状生长伴胆管扩张为基本特点，部分能分泌大量黏液。目前，病理学界对IPNB的理解仍存在一定分歧，而临床与影像科医师对其认识更为不足。我们总结分析了我院近5年诊治的IPNB的临床病理学特征，以期为临床医师制定临床决策提供参考。
资料与方法一、研究对象
回顾性分析了年1月至年11月于我院肝胆胰外科接受手术治疗的肝胆胰疾病患者资料。纳入标准：通过手术获取标本，病理学诊断为IPNB。排除标准：合并其他恶性肿瘤。我院共采集胆管标本例，其中IPNB49例（3.7%）（伴肝细胞肝癌3例）。根据纳入和排除标准，研究最终纳入病例46例，男性23例，女性23例，年龄（64±8）岁。术后由2名病理科医师根据年消化系统肿瘤WHO分类[1]和年日本－韩国IPNB临床病理及分子分析专家共识[3]讨论做出病理学诊断。
二、随访方法
采用门诊复查结合电话询问的方式进行随访，起点为患者手术日期，终点为死亡日期或年1月2日。
三、统计学方法
采用SPSS24.0统计学软件对数据进行分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用Mann－WhitneyU检验比较两组数据间的差异。计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验比较两组数据间差异。采用Kaplan－Meier曲线计算复发率和累积生存率。以P0.05为差异有统计学意义。
结果一、临床表现
46例患者中，表现为腹部疼痛或不适31例，发热15例，黄疸11例，腹壁肿物2例，无症状11例。25例患者伴随肝内和（或）肝外胆管结石。
所有患者术前常规检查肝功能及血肿瘤标志物。肝功能检查结果显示，ALT升高21例，AST升高22例，碱性磷酸酶升高30例，γ－谷氨酰转肽酶升高34例；肿瘤标志物检测结果显示，癌胚抗原升高2例（6.1μg/L和7.2μg/L，正常值：5.0μg/L），CA升高7例，CA升高11例，CA19－9升高22例。
CA19－9水平[27.3（7.1，.9）μg/L比55.9（27.4，86.4）μg/L，U＝.0，P＝0.]及是否异常升高（11/29比11/17，χ2＝2.，P＝0.）与IPNB是否发生恶变无相关性。
二、影像学检查
43例患者术前于我院接受超声检查，无患者考虑诊断为IPNB；41例患者术前于我院接受CT检查，3例考虑诊断为IPNB；21例患者术前于我院接受MRI检查，5例考虑诊断为IPNB；39例患者术前接受磁共振胰胆管造影检查，3例考虑诊断为IPNB。术前影像学检查结果显示，97.8%（45/46）的病灶有相关胆管扩张，47.8%（22/46）的患者有胆管内占位，8.7%（4/46）的患者有肝实质或肝周囊实性占位。典型影像学表现见图1。
29例患者接受术中纤维胆道镜探查，5例发现肿瘤，典型镜下表现见图2。
三、病理学表现
典型大体及镜下表现见图3、图4。左半肝为IPNB最常见的部位（50.0%，23/46），其次为右半肝（19.6%，9/46）、肝门部（17.4%，8/46）和胆总管（17.4%，8/46）。54.3%（25/46）的IPNB病灶处有肝叶或肝段萎缩。46例IPNB中，17例伴低－中级别上皮内瘤变，12例伴高级别上皮内瘤变，17例已发生相关浸润性癌。
黏液高分泌IPNB15例（32.6%，15/46），其伴高级别上皮内瘤变或相关浸润性癌的比例（13/15）高于黏液低分泌IPNB（16/31）（χ2＝5.，P＝0.）。
四、治疗
根据病灶部位不同，25例患者接受肝切除术，12例接受肝切除术＋胆管切除重建术，3例接受胆管切除重建术，3例接受胰十二指肠切除术，1例接受肝胰十二指肠切除术，1例接受同种异体肝移植术，1例接受肿瘤射频消融治疗。R0切除率为76.1%（35/46），R1切除率为13.0%（6/46）。
五、预后
围手术期因手术并发症死亡5例[感染性休克3例、术后出血1例、多器官功能衰竭（肝、肾）1例]。余患者术后中位随访30个月[（12，41）个月]。随访期间，肿瘤复发7例，死亡6例，其中1例因肺癌死亡。预计平均复发时间44个月（95%CI：38～50），1年和3年复发率分别为9.0%和25.6%；预计中位总生存期53个月（95%CI：46～60），1年和3年累积生存率分别为%和82.8%（图5）。
讨论IPNB是一类少见的胆道肿瘤，多以病例报道或小型病例系列的形式报道，以东亚多见。有关IPNB的报道最早见于20世纪60年代，曾被称为胆管乳头瘤样增生、胆管乳头状肿瘤（癌）、胆管囊腺瘤（癌）、黏胆症等。年Zen等[4]建议将其命名为IPNB，该命名于年获得WHO的采纳[1]。
IPNB的临床症状缺乏特异性，主要取决于肿瘤的发生部位、大小及黏液的分泌情况。既往研究报道，由胆道梗阻引发的腹痛、黄疸是其最常见的症状；当继发感染时，可出现发热等胆管炎表现[5]。肝内胆管结石与IPNB的发病密切相关[6]。在本研究中，67.4%的患者出现腹痛，32.6%的患者出现发热，23.9%的患者出现黄疸，54.3%的患者伴随病灶部位胆管结石，与文献[5,6]报道相符。另有2例复发患者以"陈旧手术切口下包块"为主要症状，术中证实包块为肝断面囊性扩张胆管，其内充斥果冻样黏液。
IPNB的实验室检查主要表现为胆道梗阻所致的肝功能异常，但在不同研究中发生比例不同（23%～%）[7,8]。本研究中，γ－谷氨酰转肽酶（34/46）与碱性磷酸酶（30/46）是最常出现异常的肝酶，AST（22/46）、ALT（21/46）和胆红素（15/46）亦会升高，但上述指标的改变均无特异性。据相关文献报道，癌胚抗原和CA19－9对IPNB具有一定诊断价值，但灵敏度及特异度均较差[9,10]。本研究中，尽管22例患者出现CA19－9升高，但其与IPNB是否已发生癌变并无统计学相关性：CA19－9的升高可能主要是由于胆管炎性病变伴胆管阻塞导致。因此，仍需寻找新的肿瘤标志物用于IPNB的辅助诊断，特别是预测肿瘤的浸润性。
IPNB的术前诊断主要依赖于影像学检查。影像学表现应当结合IPNB的病理特征进行分析。胆管壁肿物与胆管扩张是该病影像学的基本特征。典型的IPNB表现为扩张的胆管腔内边界清晰的肿块或结节（图1A）。但较大的IPNB易碎、易脱落沿黏膜表面播散，肿瘤相对较小或沿黏膜播散时在影像上不易发现，仅表现为胆管壁不规则增厚（图1B）。当肿瘤较大、多发，特别是发生于肝内外周胆管时，往往表现为肝内多房囊实性占位（囊内可见附壁结节或软组织肿块，囊液与胆管相通）（图1C）。因黏液密度及信号与水类似，CT和MRI难以判断；当其阻塞胆道时，影像上可表现为不明原因胆管扩张（图1D）。在本研究中，术前超声检查诊断率为0/43，CT为3/41，MRCP为3/39，MRI为5/21。此反映出目前多数影像科医师对这种病的认识及诊断经验仍严重不足。
在本研究中，32.6%（15/46）的患者可见黏液高分泌，与既往文献报道一致[11]。有研究结果显示，黏液高分泌IPNB与低分泌IPNB的临床特点相似，但病理学基础不同：黏液低分泌IPNB管腔内肿物呈管状乳头状生长，病变细胞异型性程度基本一致，免疫组织化学一般不表达MUC5AC；黏液高分泌IPNB管腔内肿物主要呈乳头状生长，不同异型性的肿瘤细胞可片状混杂在一起，甚至可看到轻度、中度、重度异型性渐进，表达MUC5AC[12]。本研究进一步发现，黏液高分泌IPNB伴高级别上皮内瘤变或相关浸润性癌的比例显著高于黏液低分泌IPNB。因此，黏液高分泌与黏液低分泌IPNB是否为不同的类型，是否应作为独特的实体肿瘤值得进一步研究。
研究结果显示，63.1%的IPNB伴高级别上皮内瘤变，甚至浸润性腺癌，故IPNB患者应予积极治疗，无远处转移者首先考虑手术切除。CT和MRI可用于术前评估病变范围，制订手术策略；术中胆道镜可用于切取组织，获得病理学诊断，同时探查肿瘤残余。IPNB手术方式同胆管癌相同，取决于病灶部位，包括肝切除术、肝切除＋胆管切除重建术、胆管切除重建术、胰十二指肠切除术、肝胰十二指肠切除术及肝移植术等。相关研究显示，IPNB手术治疗效果良好，1、3、5年生存率高达83.6%、64.4%、47.0%；肿瘤侵袭性与术后复发生存密切相关，R0切除有利于提高远期生存[13]。本研究中，患者术后预计1年生存率为%，预计3年生存率为82.8%。这可能与此样本中良性肿瘤比例较高有关。
总之，IPNB是一类临床少见的胆道肿瘤，可累及肝内外胆管，多合并胆管结石与肝脏萎缩，部分盛产黏液。对于老龄患者，伴胆管阻塞表现，影像学提示胆管壁肿物、胆管扩张者，需警惕此病的可能。一旦怀疑，应积极争取手术治疗，达到R0切除，可取得较好的预后。
（参考文献略）
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