本文原载于《中华外科杂志》年第2期
原发性肝癌包括肝细胞癌和胆管细胞癌，是我国常见的恶性肿瘤之一，病死率极高。文献报道，肝细胞癌病死率高居肿瘤第2位；在美国排名第五且发病率逐年上升[1]。年NCCN发布了肝胆肿瘤临床实践指南(V1版)，在肝癌筛查和治疗方面进行了较为详细的补充和完善[2]。
外科手术是肝细胞癌的根治性治疗方法，主要包括肝部分切除术及肝移植。目前，临床上治疗肝细胞癌主要采用以外科治疗为主，结合局部治疗、化疗等方式的综合治疗管理。我们结合国内外相关指南及研究结果，对肝细胞癌外科治疗的最新进展综述如下。
一、肝部分切除术肝部分切除术是目前临床治疗肝细胞癌最常用的根治性治疗方法，适用于无血管侵犯的任何大小的实质性肿瘤，手术并发症和病死率均≤5%，5年生存率50%，对于肝功能较好的早期患者5年生存率可达70%[3,4,5]。目前，对于可切除的多发和出现血管侵袭的肝细胞癌，肝部分切除术的作用尚存争议。Yamakado等[6]发现对最大瘤径≤5cm的单个肿瘤或数量≤3个且最大瘤径≤3cm的肿瘤行肝部分切除术的5年总生存率为81%。对此，年NCCN肝胆肿瘤临床实践指南(V1版)指出，满足上述特点的肝细胞癌患者可以考虑行肝部分切除术，但术前必须谨慎评估[2]。
随着术前肝脏储备功能的准确评估，手术器械及操作技术的改良，创新性手术方式，如联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)的推广及术后管理的优化，外科手术的安全性及可操作性日益提高，既往被认为是难以切除的肝细胞癌，如肿瘤位于肝脏1、4a、8、9段等特殊部位，均可被成功切除。
1．ALPPS：
ALPPS是在门静脉栓塞基础上发展而来的新的手术方法，已成为肝胆外科的热点。其Ⅰ期手术是在待切除和需保留肝脏之间离断肝实质并结扎病侧门静脉，待病侧肝脏萎缩，同时预留的健侧肝组织迅速增生后，再行Ⅱ期手术切除病侧肝脏[7,8]。ALPPS可使剩余肝体积(futureliverremnant，FLR)在短期内迅速增加，为根治性切除肝细胞癌提供足够安全的FLR，尤其适用于晚期且FLR较小的肝细胞癌患者。
ALPPS术前应准确评估FLR。一般认为，无肝病者FLR/标准肝脏体积(standardlivervolume，SLV)应30%、合并肝病(如脂肪肝、胆汁淤积、肝纤维化等)者应40%，根据FLR/体表面积计算出的标准剩余肝体积(standardremnantlivervolume，SRLV)应ml/m2[9]。但由于人种差异，国内尚无统一的、准确的标准以计算体表面积及SLV。有学者提出，考虑国内肝细胞癌合并肝硬化比例较高，我国SRLV应ml/m2[10]。此外，ALPPSⅠ期手术后，FLR迅速增加，但对于肝切除患者，决定患者肝脏功能能否代偿的是剩余肝脏的功能性体积(remnantfunctionallivervolume，RFLV)。在未准确评估Ⅰ期手术后迅速增长的FLR是否可以代偿肝功能情况下，行ALPPS可能将导致患者术后RFLV不足，但目前尚无权威的RFLV评估系统建立。评估标准的缺失，使得术前FLR及Ⅰ期手术后RFLV的评估存在较大的误差，严重限制了ALPPS的进一步标准化发展。
目前，ALPPS的推广应用仍存在较多问题。首先，ALPPS临床应用时间短，该术式对肿瘤生物学行为的长期影响尚未明确，肿瘤的远期治疗效果有待观察。其次，ALPPS围手术期病死率、术后并发症发生率和病死率较高，且可能引起肿瘤播散。研究结果显示，ALPPS术后并发症主要包括出血、胆漏、感染和肝功能衰竭，其发生率可达53%～90%，病死率为0～28%，且由于目前文献报道的病例数少、原发病多样化、缺乏对照，术后的高并发症发生率和病死率是与原发病较重或与ALPPS技术相关均尚待进一步研究[11]。为减少手术损伤，有学者探讨完全在腹腔镜下行ALPPS的可行性，但该术式对肿瘤治疗效果仍待长时间的观察和验证[12]。第三，亚洲尤其是我国肝细胞癌患者大多具有肝炎病毒感染史，而ALPPS在合并慢性乙肝或肝硬化的肝细胞癌患者中的应用尚缺乏数据支持，该手术能否在这部分患者中安全施行尚存疑问。
ALPPS在减少创伤、防止并发症、Ⅰ期手术后余肝在短期内明显增生的机制、ALPPS标准化手术的适应证等方面的问题是肝胆外科的热点，使得ALPPS将在争论中不断发展。
2．腹腔镜肝切除术(laparoscopichepatectomy，LH)：
LH的适应证已从肝脏边缘或浅表病变的肝局部切除、楔形切除扩大到半肝乃至更大范围的规则性切除，LH具有疼痛轻、创伤小、恢复快及住院周期短等优点。目前国内外开展LH的难度及范围已基本处于同一发展水平，但与发达国家相比，国内开展LH的中心仍较少，手术的总体例数偏少，地域间发展水平亦有较大差别。
与传统开腹肝切除术相比，LH住院时间较短，围手术期并发症发生率低，而总生存期无明显差异[13]。LH的缺点在于存在较明显的患者选择偏倚且禁忌证相对较多。LH可用于原发性肝细胞癌、继发性肝细胞癌及其他少见的肝脏恶性肿瘤，为保证足够的切缘，建议适用于主要管道未被侵犯且最大瘤径3cm的肝细胞癌病灶，如病灶向肝外突出且腔镜下能确保切缘，肿瘤最大径适应证范围可以扩大至5cm。任何开腹肝脏切除术的禁忌证、难以耐受的气腹、腹腔内致密粘连、病变过于接近大血管、病变过大影响第一和第二肝门暴露分离、无法安全进行腹腔镜下操作、肝门部侵犯及门静脉癌栓等均可视为LH的禁忌证[14,15]。
3．机器人肝切除术(robotichepatectomy，RH)：
RH具有微创、高清三维视野、操作灵活精细稳定及可远程控制等优势。目前机器人系统已可独立完成右半肝切除术、右半肝切除伴胆道重建术等复杂精细手术[16]。
Tsung等[17]对57例RH和例LH的队列研究分析结果发现，二者安全性、操作性及术后情况并无明显差异。也有研究结果表明，RH较LH的操作更方便，安全性高，手术并发症少，甚至可以在一定程度上扩大LH的适应证，使得精准腹腔镜肝切除术成为可能[18]。作为新兴的外科手术方式，RH具有不可比拟的操作优势，但投资成本较高，且其疗效缺乏长期的循证医学数据支持，目前普及较为困难。
4．精准肝切除背景下解剖性肝切除术(anatomicalhepatectomy，AH)与非解剖性肝切除术(non－anatomicalhepatectomy，NAH)的选择：
精准肝切除术的宗旨是彻底清除目标病灶，最大限度地减免组织损伤和出血，确保剩余肝脏结构完整和功能代偿，最终使手术患者获得最佳康复效果。肝脏每一肝段均可视为独立的单位，因此，依据肝脏解剖学划分施行的手术称为AH，不考虑肝脏解剖而完整地切除肿瘤为NAH，后者包括肝脏楔形切除、局部切除或病灶剜除，一般要求切缘至少1.0cm。
供血区域的AH对于根除肝细胞癌是必要的。随着外科医师对肝脏解剖学的充分认识及手术技术的提高，加之LH的广泛开展，使得医师无法凭借手感判断肿瘤界限，AH逐渐被广泛认可并推广。目前判断切除范围的方法主要有以下几种：选择性肝门血管阻断、术中超声定位注射显色剂、术中超声结合肝脏解剖标志、遵循肝中静脉的解剖性半肝切除术。在具体选择时应根据病变的位置和肝硬化的程度综合考虑，有时几种方法的联合应用才能准确判断切除范围[19]。
我国肝细胞癌患者多具有肝硬化背景，肝功能较差，肝部分切除术应在保证切缘阴性的情况下，尽可能多地保留肝实质，以防止术后发生肝功能衰竭。因此，当患者的肝脏储备功能处于临界水平时，有功能肝实质保护的NAH比AH更为重要。
目前不乏AH和NAH的对比研究。虽然大部分认为AH能使患者生存获益，但部分学者仍持相反意见或认为二者无差异[20,21,22]。对于肝功能水平较高，如Child－Pugh分级A级或少部分B级经保肝治疗转变为A级，且无较大范围肝实质性损伤的患者，AH能在不损伤重要血管的前提下彻底清除病灶，应被列为首选；然而，对于存在肝硬化、肝纤维化等严重病理性损伤者，AH存在术后残余肝功能障碍的风险，可考虑行NAH。
5．极量肝切除术(extendedhepatectomy，EH)：
指切除患者所能耐受的最大失肝量，使剩余肝脏能够维持机体正常生理功能。针对AH，EH指切除左或右三叶肝脏；对于NAH，EH指各种肝切除术切除正常肝脏的70%或肝病肝脏(胆汁淤积、肝纤维化等)的60%。近年来，随着术前肝脏储备功能的准确评估、手术器械及操作技术的改良，EH的安全性及可操作性日益提高。
EH术前应仔细评估患者肝脏储备功能，主要包括肝功能负荷试验，如15min吲哚氰绿潴留(indocyaninegreenretention－15，ICGR－15)试验和经典的综合评分系统，如Child－Pugh分级、终末期肝病模型评分等[23]。影像学检查可在术前提供充分的解剖学评估。应用计算机对增强CT结果进行后期处理，可更精确地定位每个肝段的三维空间立体构象，粗略计算出FLR。将ICGR－15水平、Child－Pugh分级、影像学评估与肝脏体积测量相结合，可建立肝脏切除安全限量的评估决策系统，如Child－PughA级患者，当ICGR－%，可耐受4个肝段的大范围肝切除术，但预留RFLV需不小于SLV的40%；ICGR－15为10%～20%，可耐受2～3个肝段的大范围切除，但预留RFLV需不小于SLV的60%；ICGR－15为21%～30%，则只允许施行单肝段切除，预留RFLV需不小于SLV的80%；ICGR－15为31%～40%，只能施行局限性小量肝切除术；如ICGR－%或Child－PughB级患者，只能施行肿瘤剜除术[23,24]。
二、肝移植肝移植不仅切除了确诊的肝细胞癌病灶，也切除了潜在的未检测到的病灶，并可能同时治疗了肝硬化，避免了因FLR较小而出现的一系列并发症，在国际上已被普遍认为是早期肝细胞癌和中至重度肝硬化(即Child－PughB级和C级)患者的初始治疗选择。国内肝移植领域发展较快，一方面完成病例数逐年增加，另一方面，我国肝移植技术进步较快，1年围手术期生存率达90%，移植后3年存活率达70%，已达西方发达国家水平[25]。
1．移植规则的范围探讨：
国际上对不可切除肝细胞癌和肝硬化患者的肝移植一般遵循美国器官共享网络(UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS)规则，即单个肿瘤≤5cm或2～3个肿瘤最大径≤3cm，不伴大血管侵袭和肝外转移。可否将UNOS规则扩展应用于适合肝移植且肿瘤边界更大的肝细胞癌患者是目前国际肝移植领域争论的热点。
Yao等[26]提出UniversityofCaliforniaatSanFrancisco(UCSF)规则：单个肿瘤最大径≤6.5cm或≤3个肿瘤且最大肿瘤的最大径≤4.5cm(同时满足肿瘤累计最大径8cm)可以考虑为肝移植候选人。对超出UNOS标准但符合UCSF标准者肝移植后患者存活率的研究发现，5年生存率为38%～93%[27,28]。Mazzaferro等[29]提出Up－to－seven规则：肿瘤数目(个)与最大肿瘤直径(cm)之和≤7，无血管侵袭，符合Up－to－seven规则患者肝移植术后5年生存率达71.2%，与符合UNOS规则患者相比无明显差异。对于超出UNOS标准的肝细胞癌患者可否因符合扩展标准而行肝移植治疗存在争论，支持者认为超出UNOS规则的肝细胞癌患者在接受肝移植后也能获得治愈；反对者则提出肿瘤体积过大或分期过高会使血管受侵和肿瘤复发的危险增加，并给器官供求带来巨大压力。对此，年NCCN肝胆肿瘤临床实践指南(V1版)指出，满足UNOS规则的患者应考虑移植，对于略超出UNOS标准患者的治疗选择存在较多争议，部分研究中心认为应考虑移植[2]。此外，肿瘤超出标准但降期治疗后符合标准的患者也可考虑移植[30]。
我国肝细胞癌患者多有乙肝、肝硬化病史，针对这一特殊的生物学特征，国内专家提出了肝移植的杭州标准，即肿瘤最大径≤8cm，或8cm但同时符合术前血清甲胎蛋白水平≤μg/L及肿瘤组织学分期为高、中分化[31]。有研究结果证实，无论是尸体肝移植还是活体肝移植，符合杭州标准的肝移植受者均获得了满意的术后生存率[32]。杭州标准突破了UNOS规则中肿瘤最大径5cm的限制，并增加了反映肿瘤生物学行为的甲胎蛋白和组织学分级作为条件限制，扩大了肝细胞癌肝移植的手术指征，避免了术后的高复发率，获得了国际权威学者的高度评价，并被推荐成为肝细胞癌肝移植的中国标准。
2．桥接治疗：
主要适用于肝移植候选人，可减缓肿瘤进展，降低被移出移植候选人名单的可能性。局部治疗，如射频消融(radialfrequencyablation，RFA)、经动脉化疗栓塞(transarterialchemotherapyembolization，TACE)、适形放疗和索拉菲尼等均可作为移植前的桥接治疗。Nicolini等[33]对例符合UNOS规则的肝细胞癌患者在移植前分别使用药物洗脱微粒的TACE(TACEwithdrug－elutingbeads，DEB－TACE)和TACE治疗发现，DEB－TACE术前致坏死率超过90%，移植后3年无复发率高达87.4%。但该研究规模较小、研究对象存在人种差异，限制了相关结论的准确性。虽然如此，对移植前患者使用桥接治疗目前正在逐步推广。
3．降期治疗：
适用于超出肝移植标准但无大血管侵犯和远处转移的晚期肝细胞癌患者。对最大瘤径≥8cm的单个肿瘤患者或数量≤5个、单个肿瘤最大径≤4cm且所有肿瘤最大径之和≤12cm的患者使用降期治疗可减轻肿瘤负荷，降低分期，使不满足肝细胞癌肝移植受者选择标准的患者能够被纳入移植标准，获得移植机会，也可降低肝移植术后的肿瘤复发率[34]。其疗效采用增强CT、MRI结合甲胎蛋白评估，评估指标包括肿瘤大小、数目和甲胎蛋白水平等。前瞻性研究结果证明，在移植前通过RFA、TACE等进行降期治疗可以增加移植后的无病生存率[34]。有研究结果显示，多种降期治疗方法的联合应用可达到更好的降期疗效[35]。但这些研究对于降期治疗患者选择的规则和成功降期后进行肝移植的规则均不尽相同，因此，对于晚期肿瘤患者的降期治疗还需要更多循证医学的研究。
4．抗病毒治疗：
肝移植前乙肝病毒(hepatitisBvirus，HBV)载量高及肝移植后乙肝复发的受者，肝细胞癌复发的风险增加。对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗，尽快降低HBV水平，有助于降低肝移植术后乙肝复发率，提高受者长期生存率[36]。HBV载量高的肝移植候选人应采用恩替卡韦等强效、高耐药屏障核苷类似物，肝移植术中无肝期应给予乙肝免疫球蛋白，术后给予核苷类似物联合低剂量免疫球蛋白[37,38]。
三、肝部分切除术与肝移植的选择UNOS标准规定有资格移植的患者不应行肝部分切除术，但对于Child－Pugh分级A级的早期肝细胞癌患者，如果肿瘤位置适于切除，肝部分切除术也已被普遍认为是最佳的一线治疗方法。对于早期肝细胞癌患者，无论采取肝部分切除术还是肝移植，术后5年生存率并无明显差异[39]，但缺乏评价二者治疗效果的前瞻性研究。Lim等[40]采用决策分析模型对肝部分切除术和肝移植的成本效益进行分析对比，发现肝切除术的成本效益更高。对此，年NCCN肝胆肿瘤临床实践指南(V1版)建议初始治疗的选择应结合多学科综合治疗评估，选取最利于患者生存的手术方式。
无论是肝部分切除术还是肝移植，对早期肝细胞癌的治疗效果均较好，但对于中期肝细胞癌治疗方式的选择一直存在争议。TACE为中期肝细胞癌患者的标准一线治疗，但仍有部分患者可从手术治疗中获益。对于可切除的病例，手术治疗的效果可能优于TACE，因为接受手术治疗的患者其中位生存时间可优于DEB－TACE患者。因此，部分肝功能较好的中期肝细胞癌患者也能从手术治疗中获益，但对于该类患者的临床治疗选择应谨慎评估。
四、肝细胞癌术后复发的防治无论是肝部分切除术还是肝移植，术后均可能出现肿瘤复发，尤其是既往有慢性肝炎的患者。研究结果显示，肝部分切除术后肝细胞癌的5年复发率可达60%，复发后5年总体生存率为60%～73%。对于慢性肝炎患者，数据显示即使HBsAg血清学转阴，肝细胞癌的发生率仍以每年0.55%的速度增长[41,42]。因此，外科治疗后防治肝细胞癌的复发尤为重要。
肝部分切除术后预防复发可以采用辅助治疗的方法，如经动脉治疗、内部放疗、全身化疗及治疗慢性肝病等。非随机研究结果指出，用I标记的碘化油内照射可能有预防复发的效果[43]。此外，靶向治疗的出现，如索拉非尼也已展现出令人鼓舞的结果。复发肝细胞癌可以考虑行二次肝切除术、消融和肝移植。二次肝切除术适用于单一病灶复发且肝功能尚能代偿的患者，小的单一病灶复发且位置适宜可采用消融，如RFA，肝移植是复发治疗最好的选择，符合相关标准的患者可以考虑。
肝细胞癌肝移植术后可能存在针对肿瘤的免疫逃逸，故应给予受者一定疗程的术后治疗，以尽可能地减少微小转移灶，降低复发率。I美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼治疗及系统性化疗均可为部分受者提供一定的生存获益。对于肝移植术后肝细胞癌复发转移者，应用索拉非尼治疗，可延长受者生存时间。移植肝内复发病灶的局部治疗包括手术切除、TACE、局部消融等。对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用[36]。
五、结语肝细胞癌治疗的进展表明，外科治疗仍是首选方法。以根治为目的肝部分切除术应选取能使患者获得最佳康复效果的手术方式，并合理掌握肝切除量，以保障有足够的剩余肝功能代偿，利于术后综合治疗的施行；以非根治为目的者，应配合消融、经动脉治疗、放疗、索拉非尼等综合治疗，最大程度地减少肿瘤负荷，达到提高生存质量和延长生存时间的目的[44]。肝移植作为肝细胞癌外科治疗的一个重要组成部分，在严格掌握手术适应证的前提下值得更深入的探索。桥接治疗可用于肝细胞癌患者以减少肿瘤进展和被移出移植名单的概率。术后抗复发治疗措施需通过大量的临床随机对照研究加以筛选，以明确不同治疗方法的合适对象，研究工作应更为细致。
外科治疗涌现出较多的创新，如ALPPS的逐步推广应用、对肝移植规则放大的探讨等，但这些治疗理念的创新进步须与循证医学相结合，在有循证医学证据支持的临床分期基础上进一步完善和发展，只有这样才能提高治疗的规范性，不断推动肝细胞癌综合治疗的进步。
参考文献（略）
（收稿日期：-04-27）
（本文编辑：李静）
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