年的诺贝尔生理学或医学奖，颁发给了日本科学家大隅良典，以奖励他在阐明细胞自噬的分子机制和生理功能上的开拓性研究。
那么，细胞自噬在肝脏疾病中发挥了怎样的作用呢？
1肝细胞自噬与肝炎病毒感染肝炎病毒感染全球流行，其中以HBV、HCV为主，均难以治愈，且与肝硬化和肝细胞癌(HCC)的发生密切相关，其中肝硬化是病毒性肝炎患者的主要死因。我国卫生部在年开展了全国人群乙型肝炎等有关疾病血清流行病学调查显示，我国成人HBV感染率高达42.40%~80.77%，我国人群HBsAg携带率为7.18%。尽管自年以来，实施了乙型肝炎疫苗的接种计划，感染率逐年下降，但是与发达国家（HBV感染率＜2%）相比，我国的HBV感染率仍然较高,每年死于与乙型肝炎相关肝病的患者约30万例。随着对细胞自噬机制和HBV、HCV与自噬关系的不断深入了解，发现HCV和HBV能利用自噬机制获得在细胞内生存和复制的机会，细胞自噬作为一种新的抗病毒治疗靶点正逐渐受到重视。
HBV与肝细胞自噬的关系
人类免疫系统通过细胞自噬清除病原体，但HBV等部分病毒可利用细胞自噬增加病毒复制。王娟等观察到，HBV转染细胞GFP-LC3的点状聚集数目及HBV感染细胞中自噬小体的形成数目均明显高于对照细胞，说明HBV基因组转染细胞后，促进了细胞自噬的发生。蛋白印迹检测HBV转染细胞后，LC3脂酰化水平增强，进一步说明了HBV转染细胞后增强了细胞的自噬。近几年研究发现，HBV感染后可通过HBVX蛋白(HBx)增强肝细胞自噬作用，HBx可通过增强beclinl基因的表达来增强细胞自噬的敏感性。自噬相关基因Atg7表达的蛋白酶能介导LC3脂酰化，这是自噬体形成的关键。PI3KC3是启动细胞自噬的关键酶，Vps34是PI3KC3的催化亚基。HBV转染细胞后，加入常用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)后，蛋白印迹检测LC3脂酰化水平较单纯HBV转染明显减少，加入Vps34或Atg7的抑制剂siRNA后，Southern印迹检测HBVDNA的量较单纯HBV转染明显减少，以上均说明细胞自噬可增强HBV的复制，抑制细胞自噬可减少HBV的复制。
HCV与肝细胞自噬的关系
研究发现HCV感染能够增加自噬小体的数量，并且不依赖HCV的基因型，在慢性丙型肝炎患者中发现这种增加不依赖外周血HCVRNA的量。虽然自噬小体的数量增加，但是蛋白的降解并未增加，原因可能是HCV阻滞自噬小体与溶酶体结合。如抑制Atg4B、Beclin1或Atgl2任一项的表达，从而抑制自噬小体形成，则HCV的复制会明显减少，故HCV可利用自噬增加自身在细胞内的复制。HCV感染可以引起宿主细胞的内质网应激，内质网应激通过PERK、ATF6和IRE1这3种途径激活未折叠蛋白反应(UPR)，抑制其中任意一种途径都会引起自噬小体和HCV复制的减少，故HCV通过UPR诱导这种不完全的细胞自噬。
2肝细胞自噬与急性肝损害在脂多糖/D-半乳糖胺诱导的急性肝损害动物模型中观察到肝细胞自噬增加现象，在肝移植、肝外伤、休克及选择性肝脏切除过程中都会发生缺血再灌注对肝脏的损伤，通过对自噬特异性标志物LC3-II的检测，发现肝脏缺血再灌注后，自噬水平明显增加；临床人工营造缺血再灌注条件后，患者的治疗效果有所提高，表明自噬水平的增加可以抑制肝细胞的死亡。多认为急性肝损害时的自噬作用可迅速为肝细胞提供能量，发挥某种程度的肝脏保护作用。
3肝细胞自噬与非酒精性脂肪肝在非酒精性脂肪肝，自噬泡可通过将肝细胞中多余脂滴包裹降解形成脂肪性大自噬。有研究表明，抑制自噬可增加体外培养大鼠肝细胞中的甘油三酯水平，增进自噬可减少肝脏脂肪的过度积聚。故自噬能够有效调节肝脏中的糖脂代谢，清除受损的线粒体，对脂肪肝诱导的肝损害具有保护作用。在脂毒性和营养缺乏的情况下，自噬可以通过降解细胞内受损的线粒体、内质网等细胞器以提供足够的能量及物质给细胞继续利用，故保持肝细胞中适当的自噬水平，对于降低肝细胞中脂滴的堆积，避免脂肪肝的形成有重要意义。
4肝细胞自噬与酒精性肝病研究结果表明长期大量酒精摄入会抑制肝细胞内自噬，酒精性脂肪肝患者肝细胞质内检测到大量Mallory-Denk小体，而用雷帕霉素诱导自噬可以降低细胞内Mallory-Denk小体含量，由此认为自噬参与Mallory-Denk小体的降解，从而进一步推论Mallory-Denk小体的大量形成是由自噬水平降低引起的。此外，酒精可直接损伤线粒体，使细胞能量利用障碍，最终导致细胞死亡。
5HSC自噬与肝纤维化肝纤维化是多重机制共同作用的结果，其中HSC的活化是肝纤维化形成的中心环节。有研究发现，必须有自噬活性激活HSC，使用非特异性自噬活性抑制剂可抑制HSC产生胶原，但不影响其细胞活力或存活。激活的HSC能大量增殖并产生胶原纤维，故能量需求大大增加，也须通过自噬产生能量以维持能量稳态，从HBV患者肝脏分离的人HSC，也同样发现其自噬表达上调，抑制自噬在纤维化进程中具有保护作用。相反地，有报道自噬诱导剂卡马西平对遗传性疾病α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺陷所致的肝纤维化具有明显疗效，能够减轻α1-AT缺陷小鼠肝细胞α1抗胰蛋白酶Z突变体（ATZ）负荷，即自噬增强可抑制肝纤维化。除HSC以外，自噬对肝脏中其他细胞的作用也对肝纤维化产生一定影响。Sasaki等对收集的42例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者肝脏病理组织进行研究，发现在PBC中受损胆管自噬水平明显上调，而在胆管增生中则表现为功能紊乱。因而推断胆管上皮细胞中的自噬参与了PBC的病理过程，并进一步认为自噬通过加速胆管上皮细胞的衰老而加剧肝纤维化的进程。以上不同结论可能与不同病因所致的肝纤维化或检测的细胞类型不同有关，自噬可能对不同组织的肌成纤维细胞调节具有一定的共性，但也有可能作用不同，尚须进一步研究。
6细胞自噬与HCC自噬的主要功能是促进细胞存活，但在体外实验、小鼠体内实验及在HCC患者中进行的研究均提示，自噬主要是一种抑癌机制。其可能的机制为：自噬可限制染色体的不稳定性从而防止癌基因突变的累积、限制氧化应激、降低肿瘤内坏死和炎症。而在抗肿瘤药物作用下，自噬对肿瘤细胞有双向性作用。一方面，在药物刺激下，许多肿瘤细胞会发生自噬性细胞死亡。雷帕霉素可以通过抑制mTOR的活性而促进自噬的表达，研究结果显示雷帕霉素对人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生长有一定的抑制作用，雷帕霉素引起的自噬性细胞死亡可能参与其抗肿瘤活性。另一方面，依据自噬机制，HCC细胞的自噬可帮助自身抵抗饥饿、化疗药物等恶性刺激，增加HCC细胞对饥饿的耐受性，去除破坏的蛋白质及细胞器，为迅速生长的肿瘤细胞提供营养，且自噬的发生可以抑制肿瘤细胞凋亡，使HCC细胞在无序快速生长、营养相对缺乏的情况下得以生存，并产生抗药性，对细胞起到保护性作用。
正因上述的双向性作用，可以看到不同的研究结果。以研究较多的药物索拉菲尼为例，HCC治疗用药索拉菲尼可通过内质网应激-MEK1/2-ERK1/2途径诱导人HCC细胞发生自噬，自噬的增加反过来削弱了索拉菲尼的抑癌效果；而离体细胞及整体动物实验印证，使用氯喹抑制自噬可增进索拉菲尼诱导的HCC细胞凋亡，说明抑制自噬可以提高该药物的抗肝癌疗效。另一研究发现，联合索拉菲尼和培美曲塞治疗肿瘤时，索拉菲尼可通过自噬途径增加培美曲塞对肿瘤细胞的细胞毒作用。因此在HCC治疗方面，如何利用自噬来趋利避害是须要把握的关键点。目前自噬在HCC中作用的详细机制尚不清楚，如能了解自噬在HCC发生发展各个阶段的具体机制，就可利用自噬抑制HCC的发生发展，从而能有效预防HCC的发生，也有助于选择特异性抗癌药物。此外，自噬可帮助癌细胞抵抗代谢压力而发挥重要的作用，因此也可通过阻断自噬来减少抗癌药物的耐药性，为HCC的治疗提供更多的方法。
“本文节选自：黄兰蔚，徐列明.细胞自噬在肝脏疾病中的作用[J].临床肝胆病杂志，，30（2）：-.”↓↓↓点击“阅读原文”即可下载本文PDF
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