肝细胞癌切除术后复发转移的防治：医院多学科专家共识
四川大学医院肝癌MDT团队
前言
肝细胞癌(hpatocllularcarcinoma，HCC)在全球恶性肿瘤发病率排第6位，每年新发HCC病例和死亡病例50%以上在中国。我国的最新数据表明：HCC发病率居恶性肿瘤第4位，而病死率居第3位。HCC的外科治疗是HCC患者获得长期生存最重要的手段，包括肝切除术与肝移植术。但HCC切除术后5年复发转移率高达40%～70%。如果能够充分认识HCC切除术围手术期规范化处理的重要性，加强HCC复发转移的基础与临床研究，有望改善HCC的总体预后。HCC切除术的规范首先涉及到HCC的生物学特征、背景肝病，涉及到HCC切除术前评估、复发预测、手术操作，还涉及到术后监测与治疗。多学科综合治疗协作组(multidisciplinarytam，MDT)通过多学科的协同诊断与治疗，最大限度地发挥各个学科的专业优势，使患者获益最大化。因此，医院HCC的MDT团队，结合自己的体会以及国内外学者的经验，经反复讨论，首次对HCC切除术后复发转移的防治达成了共识。随着新的循证医学证据的不断出现，作为初始版本，本共识仍有待全国专家的不断更新和完善。本共识中的证据等级分为6级，推荐意见为5级，见表1和表2。
表1证据等级
证据级别
描述
Ⅰa
证据源于对多项随机对照研究的mta分析结果
Ⅰb
证据源于至少一项设计良好的随机对照研究结果
Ⅱa
证据源于至少一项设计良好的前瞻性非随机对照研究结果
Ⅱb
证据源自至少一项设计良好的其他类型干预性临床研究结果
Ⅲ
证据源于设计良好的非干预性研究，如描述性研究、相关性研究等
Ⅳ
证据源于专家委员会报告或权威专家的临床经验报道
证据级别
描述
A
良好的科学证据提示该医疗行为带来明确获益，建议医师对患者实施该医疗行为
B
现有证据表明该医疗行为可带来中度获益，超过其潜在风险；医师可建议对患者实施该医疗行为C
现有证据表明该医疗行为可能获益较小，或获益与风险接近；医师可根据患者个体情况有选择地向患者建议或实施该医疗行为
D
现有证据表明该医疗行为无获益，或其潜在风险超过获益；医师不宜向患者实施该医疗行为
E
缺乏科学证据，或现有证据无法评价该医疗行为的获益与风险；医师应帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性
1、HCC与复发HCC的诊断标准及术前评估目标
1.1临床诊断标准
国际上公认，可以采用临床诊断标准的实体瘤，唯有HCC。临床诊断HCC主要依据三个方面：即慢性肝病背景、影像学特征和血清AFP水平。因HCC巨大的异质性，影像学表现复杂多样，AFP水平差异较大，因此在实际应用时应综合分析，严格掌握标准。目前国际上公认的临床诊断标准为：同时满足以下条件中的1.1.1+1.1.2.1+1.1.3三项或1.1.1+1.1.2.2两项；否则，应进一步行穿刺活检。
1.1.1肝炎肝硬化史
具有肝硬化以及HBV和(或)HCV感染(HBV和(或)HCV抗原阳性)的证据。
1.1.2典型的HCC影像特征
MRI和(或)CT动脉增强扫描或增强多期扫描显示肝内病灶在动脉期不均匀或均匀，即富血供(artrialhyprvascularity)，而门静脉期或延迟期快速洗脱(vnousordlaydphaswashout)。MRI肝胆特异性对比剂普美显增强扫描，动脉期均匀或不均匀强化、门静脉期无快速洗脱，但肝胆期无强化；或动脉期无强化，门静脉期无强化或轻度强化，肝胆期无强化，且病灶在高b值DWI图像呈高信号。
1.1.2.1如果肝脏病灶直径为1～2cm，需要CT和MRI两项检查且都显示具有HCC典型影像特征，可诊断HCC，以加强诊断的特异性。
1.1.2.2如果肝脏病灶直径2cm，CT和MRI两项检查中有一项显示肝脏占位具有HCC典型影像特征，即可诊断HCC。
1.1.3AFP水平升高
血清AFP≥μg/L持续1个月或≥μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。
1.2病理学诊断标准
肝脏占位病变或者肝外转移灶的穿刺活检组织或手术切除标本，经细胞学和(或)病理组织学检查诊断为HCC，此为诊断的金标准。
1.3复发HCC的诊断标准
与初次HCC诊断标准相同，甚至要求2种影像学检查显示HCC的血供特征。2种甚至3种影像学检查可优势互补，对准确的HCC分期、预后预测和帮助选择最佳治疗方式具有积极意义。
在慢性肝病背景下，肝内实性病灶的定性，推荐采用MRI肝胆特异性对比剂增强扫描，对鉴别治疗后坏死灶、出血灶、再生结节以及HCC复发，是目前国际上公认的准确的影像学检查方法。
2、HCC肝切除术前肿瘤标志物、影像学及其他预测术后高位复发的指标
①术前AFP水平：术前AFP明显升高(≥μg/L)较不升高或升高不明显患者的预后更差。②影像学检查：影像学检查显示突破包膜生长、呈多结节融合样生长或无包膜的HCC较单结节生长方式的HCC预后更差；影像学检查显示单个HCC直径大于5cm或多结节HCC伴有更高的脉管内癌栓(MVI)发生率；影像学检查显示肿瘤内动脉是MVI的危险因素；影像学检查显示或手术中发现门静脉癌栓提示预后不良；静脉癌栓和(或)淋巴结转移患者不宜接受肝移植；术前影像学检查显示4个及以上的多结节HCC手术切除不能生存获益。③HCC干细胞标志物高表达和EpCAM-CTC7.5≥2提示预后不良。④术前3个肿瘤标志物包括AFP、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)和γ-羧基凝血酶原(ds-gamma-carboxyprothrombin，DCP)都升高的HCC患者，预后更差。有研究显示，HCC病灶直径为3.6cm、DCP为mAU/mL和最大标准摄取值(SUVmax)为4.2以上时，预测MVI的敏感度与特异度分别是%和90.9%。
3、HCC切除术中预防复发的措施
①对位于右肝或左肝的大HCC病灶，特别是影像学检查提示膈肌受侵者，应行前入路肝切除，不宜先行游离肝脏。②对预估断肝时出血量可能达到～mL者，应行入肝血流阻断或半入肝血流阻断。术中大量出血将影响患者的预后，而入肝血流阻断不会影响肿瘤患者的预后。③术中超声检查甚至超声造影在HCC的手术中是需要的，可进一步显示肿瘤旁有无卫星结节、有无癌栓、余肝有无结节，以及病灶与第1、第2和第3肝门的关系，以帮助确定切线与切缘距离。④若术中发现明确或可疑病灶，应考虑同时切除或行射频治疗。⑤根据预测的残肝体积、ICGR15、肝硬化程度和肿瘤范围应首先选择解剖性肝切除，其次才考虑宽切缘非规则性肝切除或肿瘤局部切除术。
4、HCC根治性切除标准
4.1术中判断标准
①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结转移或远处转移；③肿瘤切缘1cm，若切缘1cm，但切除的肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性；④术中超声检查未发现有卫星灶、小脉管癌栓、新病灶等。
4.2术后病理报告判断标准
规范性病理取材和病理报告未报MVI、卫星结节、切缘阳性等。
4.3术后2个月判断标准
①术后2个月行超声、CT、MRI(必须有其中两项)检查未发现肿瘤病灶；②若术前AFP升高，则要求术后2个月时需行AFP定量测定，其水平在正常范围(极个别患者AFP降至正常的时间超过2个月)。
5、HCC切除术后伴有高危复发因素患者的预测、监测与治疗
5.1复发的高危因素
HCC切除术后1～2个月，应结合AFP和DCP下降情况以及手术和病理报告情况，再次评估患者的高危复发因素，交待应该实施的辅助治疗，甚至可作出基本预测。如对于单个大病灶的HCC，血小板淋巴细胞比(PLR)小于，MVI阳性和肿瘤直径≥6.8cm这3个因素同时存在时提示预后差。导致HCC术后复发的危险因素很多，包括①手术因素：非解剖型肝切除、手术切缘残留、较大量的出血和输血、手术挤压肿瘤等；②临床病理因素：肿瘤低分化、较晚的肿瘤分期、肿瘤破裂、无完整包膜、肿瘤直径大于5cm、肿瘤数目≥3个、脉管侵犯(包括脉管癌栓或胆管癌栓)、淋巴结转移、卫星灶、邻近器官受侵、AFP明显升高、AFP术后2个月未降至正常水平、术后血管造影残存阳性病灶。③背景肝病因素：包括病毒性肝炎活跃、肝硬化程度等。
推荐1：肉眼癌栓、MVI、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移、AFP术后2个月未降至正常水平和术后血管造影残存阳性病灶是明确的肝癌复发高危风险，应考虑术后辅助治疗(证据等级Ⅱb；推荐意见级别B)
5.2HCC切除术后患者的随访
对HCC患者术后应进行定期随访。随访的监测内容主要是肝脏影像学检查、HCC标志物(AFP和DCP)检查、HBV-DNA和肝功能检查。
推荐2：乙肝相关性HCC随访频率在术后2年内应每3～4个月1次；2年以后，可每4～6个月1次；5年以后依然正常，可每6个月随访1次(证据等级Ⅳ；推荐意见级别B)
5.3HCC切除术后伴有高危复发因素患者的治疗
目前证据表明，对没有复发高危因素的患者采取不恰当的辅助治疗，如TACE，可能引起残余肝脏的损害，导致肝功能恶化而致生活质量下降，长期生存受影响，甚至可使肝外转移的发生率升高，预后更差。
推荐3：不伴复发高危因素的患者，除系统的抗病毒治疗(乙肝丙肝相关HCC)外，目前不推荐术后辅助治疗(证据等级Ⅳ；推荐意见级别B)
对于HCC切除术后伴有复发高危因素的患者，目前尚无较统一的预防肿瘤复发治疗方式的推荐。已有较多研究显示，对有残余病灶和早期复发风险、多结节、肿瘤直径5cm以及有血管侵犯的HCC切除术后患者，术后行TACE辅助治疗，可使患者生存获益。
对伴有复发高危因素患者可根据具体情况选择以下的综合治疗，包括：TACE、抗病毒治疗、胸腺肽α1或α-干扰素的免疫调理治疗、索拉非尼以及维生素K2治疗。其次还可考虑选择单用或联合化疗等。
推荐4：对伴有复发高危因素患者，术后根据情况选择TACE、胸腺肽α1或α-干扰素、索拉非尼、维生素K2等辅助治疗(证据等级Ⅱb；推荐意见级别A)
6、HCC切除术后肝内复发模式及临床意义
目前广泛认可的复发性肝细胞癌(rcurrnthpatocllularcarcinoma，RHCC)来源于：①原发性肝细胞癌(primaryhpatocllularcarcinoma，PHCC)切除后，肉眼难以查见的残留肿瘤细胞继续生长或通过肝内血运播散形成的肝内转移(intrahpaticmtastasis，IM)；②由于HBV或HCV感染，肝脏在长期慢性炎症反应及肝硬化背景下，正常肝细胞或癌旁细胞染色体长期累积突变而发生的恶性转化，形成多中心发生(multicntricoccurrnc，MO)的RHCC。
最早的鉴别方法是基于临床病理资料的总结，根据HCC复发时间，将1年内复发的HCC定为IM，1年以上复发的HCC定为MO。也有基于病理诊断判定IM的的标准，及基于肿瘤的分化情况提出的MO鉴别方法。但其敏感度和特异度均不理想，很大程度上受到病理医生主观因素的影响。随着分子生物学技术及基因组学技术的发展，临床及病理学者对RHCC来源探索了比较多的鉴别方法，包括微卫星杂合性缺失模式(lossofhtrozygosity，LOH)，微卫星不稳定性检测(microsatllitinstability)，p53基因点突变模式分析(TP53gnmutationanalysis)，X染色体失活性分析(Xchromosominactivationanalysis)，HBVDNA整合位点检测(HBV-DNAintgrationdtction)，DNA甲基化模式检测(DNAmthylationanalysis)，miRNA谱试分析、比较基因组杂交分析(
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