概述
多囊肾病(PKD)是人类常见的单基因遗传病之一，按遗传方式可分为常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）。常染色体隐性多囊肾，是幼儿型多囊肾，发病于婴儿期，临床较罕见，发病率1/-1/；常染色体显性多囊肾，是成人型多囊肾，常于青中年时期被发现，也可在任何年龄发病，为多囊肾的常见类型，发病率为1/-1/。多囊肾病（PKD）的特征是肾中液体囊肿。这是慢性肾功能不全和终末期肾病的第四大常见原因。除累及肾脏外，常伴肾外囊肿，如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿等。
常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的危及生命的遗传性疾病，其特征在于囊肿形成及肾脏和其他器官的肿大。在ADPKD中有两种已知的基因突变：PKD1基因和PKD2基因。PKD1是编码多囊蛋白1的大而复杂的基因，PKD2较小，编码多囊蛋白2。ADPKD与其他囊性肾病的鉴别诊断取决于患者的年龄，家族史和相关表现。在没有ADPKD家族史的成人患者中，医生应排除常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）。幼儿在没有ADPKD家族史的情况下，重要的是区分ARPKD。
常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)通常又被成为婴儿性多囊肾病，属于肝肾纤维囊性疾病，典型者在婴儿期发病，同时也是儿科终末期肾脏病的重要原因之一，人群携带者为1:70。30.5-50%的患病胎儿因羊水过少导致肺发育不全而在围产期死亡，此期主要为肾损害。影像学检查主要表现为双肾集合管的非梗阻性梭形膨大，回声超强，呈陶土样“Potter”羊水过少症。如果度过新生儿期，一般患儿会进展至终末期肾病。
症状体征
ADPKD主要表现为双侧肾囊肿且逐渐发展，肾脏体积进行性增大，肾小球滤过率逐步降低，常出现高血压（60％）、腹痛（61％）、血尿（15％）、蛋白尿（11％）、囊肿或尿路感染、肾结石（10％-35％）等并发症。此外，ADPKD属多系统性疾病，35岁以上患者中超过90％合并肝囊肿、颅内动脉瘤、胰腺囊肿、结肠憩室或心脏瓣膜异常；其中肝囊肿是最常见合并症（83％-94％）。颅内动脉瘤虽然发病率较低（10％），但却是最可能导致患者急性死亡的合并症。ADPKD疾病特征和进展在家族内及家族间有很大变异性。多数ADPKD患者在很长一段时间内病程进展缓慢，临床特征并不明显，尽管已经形成数以千计的微小囊肿，发生囊性病变的肾单位可在长时间内代偿，维持肾小球滤过率相对稳定。直至疾病晚期，由于增大、增多的囊肿对残余肾单位的压迫，肾间质炎症和纤维化的改变，患者发展至肾衰竭的速度将显著加快。
ARPKD特征在于非梗阻性，梭形，肾集合管的囊性膨胀，由于胆管板畸形，存在有不同程度的肝纤维化（CHF）。进行性胆管疾病导致门静脉周围纤维化或CHF，并可能进展为先天性肝内胆管囊状扩张症（Caroli）病。ARPKD通常在子宫内或出生时被诊断出来，并且表型差异很大，新生儿在年龄和初始临床症状表现方面存在显着差异，包括肾脏和胆管异常的相对水平。ARPKD中器官受累程度的变化尚未得到合理的解释，但它被普遍认可。这种表型变异性受其他疾病修饰基因及表观遗传因子、激素效应和环境影响的组合影响。
临床表现
本病患者幼时肾大小形态正常或略大，随年龄增长囊肿数目及大小逐渐地增多和增大，多数病例到40～50岁时肾体积增长到相当程度才出现症状。主要表现为两侧肾肿大、肾区疼痛、血尿及高血压等。
01
肾肿大
两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。
02
肾区疼痛
常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。疼痛可因体力活动、行走时间过长、久坐等而加剧，卧床后可减轻。肾内出血、结石移动或感染也是突发剧痛的原因。
03
血尿
约半数病人呈镜下血尿，可有发作性肉眼血尿，此系囊肿壁血管破裂所致。出血多时，血凝块通过输尿管可引起绞痛。血尿常伴有白细胞尿及蛋白尿，尿蛋白量少，一般不超过1.0克/天。肾内感染时脓尿明显，血尿加重，腰痛伴发热。
04
高血压
为多囊肾的常见表现，在血清肌酐未增高之前，约半数出现高血压，这与囊肿压迫周围组织，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。近10年来，GrahamPC、TorreV和ChapmanAB等都证实本病肾内正常组织、囊肿邻近间质及囊肿上皮细胞肾素颗粒增多，并有肾素分泌增加。这些对囊肿增长和高血压的发生密切相关。换言之，出现高血压者囊肿增长较快，可直接影响预后。
05
肾功能不全
个别病例在青少年期即出现肾衰竭，一般40岁之前很少有肾功能减退，70岁时约半数仍保持肾功能，但高血压者发展到肾衰竭的过程大大缩短，也有个别患者80岁仍能保持肾脏功能。
06
多囊肝
中年发现的多囊肾病人，约半数有多囊肝，60岁以后约70%。一般认为其发展较慢，且较多囊肾晚10年左右。其囊肿是由迷路胆管扩张而成。此外，胰腺及卵巢也可发生囊肿，结肠憩室并发率较高。
07
体格检查
体格检查时可触及一侧或双侧肾脏，呈结节状。伴感染时有压痛。50%患者腰围增大。
病因
在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的囊肿形成过程中，每个囊肿被认为是由单个细胞引发的，由体细胞突变或单倍性不足或阈值效应引起的。一旦发生这种情况，异常增生的细胞无法形成正常的小管，导致小管区开始扩张。当囊肿增大时，会被从肾元中分离出来。然后通过持续异常的细胞增殖，囊肿会继续扩大并通过囊性纤维化跨膜传导调节剂而扩大。
图.常染色体显性多囊肾病的囊肿形成过程
ADPKD有两种已知的基因参与ADPKD：位于16号染色体短臂上的PKD1（年发现），并产生多囊蛋白1（PC1），一种跨膜蛋白，具有长的N-末端胞外尾部，可作为传感器;和位于4号染色体长臂上的PKD2（年发现），并产生较小的糖蛋白多囊蛋白2（PC2），其在钙转运中发挥作用。PC1或PC2的功能丧失会损害由PAC和ER介导的钙瞬态反应，从而导致细胞内cAMP累积，反过来又导致了B-RafMAP2K1/ERK激活的增强的细胞增殖状态。其他的改变包括失去了细胞极性和Wnt失调，改变了细胞能量的新陈代谢，包括AMPK和mTOR干扰调制。tnf是PKD表型的潜在炎症介质。
图.与ADPKD发病机制有关的细胞通路
在临床确定的人群中，PKD1突变占ADPKD病例的85％，而PKD2则占其余15％。与ADPKD相关的表型表现出高水平的变异性，无论是在终末期肾病（ESKD）发病年龄，相关肝病或其他肾外表现方面。这可以归因于基因、等位基因异质性和环境影响。关于遗传异质性，已知PKD1突变与更严重的疾病相关，包括早期诊断年龄，高血压患病率增加和ESKD发病早于PKD2突变（中位年龄：54岁vs74岁）。从等位基因角度看，某些突变与更严重的疾病表型相关;例如，截短突变的患者比非截短突变的患者更严重。大多数ADPKD患者据报道具有截短突变。一项研究表明，位于PKD1基因5末端的突变与早期发作的ESKD和颅内动脉瘤破裂风险增加有关。
图c-Myc在PKD的信号节点上。
这个示意图表示了一种可以在PKD中起作用的细胞生成机制。c-myc蛋白质在PKD致病机制中起关键作用。
ARPKD是由编码FPC的PKHD1基因突变引起的。PKHD1在年由两个独立的研究小组克隆.PKHD1是一个特殊的大基因，跨越大约kb的基因组DNA，由86个外显子组成，其中67个外显子包含在最长的开放阅读框转录本中。许多可选剪接的转录已经被确定了;然而，这些亚型的确切功能和临床意义尚不清楚。到目前为止，已经鉴定了近个PKHD1突变。
疾病诊断
尽管对这种疾病遗传特征的了解不断增加，但根据年龄，家族史和个体囊肿数目进行筛查和成像标准是诊断的依据。超声诊断筛查ADPKD的检出率很高，为人们提供了一种廉价和安全的方法，但高成本会阻止将这种筛查应用于整个人群。过去，诊断标准基于患有PKD1家族史的患者。年，对标准进行了修改，包括患有PKD2家族史的患者，这些患者年龄较小，囊肿数量较少。因此，较年轻受试者（15至29岁）中，两个肾中的三个囊肿足以用于诊断，而较老受试者需要更多的肾脏囊肿才能明确诊断ADPKD。值得注意的是，这些统一的标准仅适用于ADPKD阳性家族史的患者，这些患者排除ADPKD可能发生的ADPKD病例约10-15％。由于新的突变，在父母医疗记录不可用这种情况下，可能缺乏阳性家族史，患有双侧肾脏扩大和无数囊肿的患者，如果没有其他研究结果表明患有不同的囊性疾病，则很可能患有ADPKD。
ARPKD通常在子宫内或出生时诊断，并表现为进行性肾功能不全和门静脉高压症（PH）。受影响最严重的胎儿表现为典型的“Potter”表型（羊水过少），表现为肾小管的梭形扩张，呼吸功能不全，头颅异常和髋臼脚，大量回声增强的肾脏具有较差的皮质髓质化。羊水过少可在子宫内检测到，但在妊娠末三个月可能不会发展为ARPKD。
康旭医学检验所共有4个Panel检测项目可供选择，如下：
多囊肾检测Panel
B
遗传性肾病检测包
个基因
B-5
多囊肾检测包
24个基因
B-5.1
多囊肾-1
B遗传性肾病+MLPA
B-5.2
多囊肾-2
PKD1/PKD2基因测序+MLPA
多囊肾大片段检测
MLPA
多囊肾（PKD1)
MLPA
多囊肾相关大片段检测：PKD1/PKD2基因检测
案例分享
1.ADPKD：
患者，男，血液样本送康旭医学检验所，检测项目B遗传性肾病检测包。检测结果如下
结果解读：
在受检者PKD1基因发现c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第号氨基酸Trp的密码子变为终止密码子（p.TrpTer）从而使肽链合成提前终止，为无义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。该变异的致病性已经有文献报道，与多囊肾病I型（Polycystickidneydisease1）相关，参考文献：NovelPKD1andPKD2mutationsinautosomaldominantpolycystickidneydisease(ADPKD).PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。PKD1基因是成人多囊肾病I型(Polycystickidneydisease,adulttypeI)的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD)。对于该类遗传方式，杂合变异可能导致发病。在受检者其父母PKD1基因均未发现上述变异，该变异为新生变异（DeNovo），此变异有可能为致病性变异。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析判断。
2.ARPKD：
患儿，女，6岁，因腹胀伴发热1周余、肾病、肝纤维化、多囊肾入院。血液样本送康旭医学检验所，采用PANEL+Sanger+父母来源验证的方式，检测项目B遗传性肾病检测包。检测结果如下
结果解读：
在受检者PKHD1基因发现复合杂合核苷酸变异c.GC（编码区第号核苷酸由G变为C）、c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第号氨基酸由Val变为Leu（p.ValLeu）、第号氨基酸由Gly变为Arg（p.GlyArg），均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。受检者上述变异分别遗传自其父母，其父母均只携带其中一个杂合变异。变异c.GC的致病性尚未见文献报道，变异c.GA的致病性已经有文献报道，与多囊性肾病（Polycystickidneydisease）相关，参考文献Exomesequencingidentifies
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