临床研究浙江大医院靶向M

一、剂量递增阶段主要目的：评价PM在晚期Mesothelin阳性恶性实体瘤受试者中的安全性和耐受性

剂量扩展阶段主要目的：初步评价PM在晚期Mesothelin阳性恶性实体瘤受试者（如间皮瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌等）治疗中的客观缓解率（ORR）

研究疾病：晚期实体瘤

二、申请人所在单位：浙江大医院

是否获伦理委员会批准：是

伦理委员会批件文号：IIT快审第94号（浙江大医院临床研究伦理委员会）

经费或物资来源：海南凯博生物科技有限公司

研究设计：单臂

1)自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；2)男性或女性，年龄18至70岁（含边界值）；3)经组织学证实的晚期Mesothelin表达阳性恶性实体瘤；4)所有受试者均需提供可用于Mesothelin分析的肿瘤组织标本；5)既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCICTCAE5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平；6)有充足的器官功能（细胞回输前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：血液系统:中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×/L；白细胞（WBC）≥3.0×/L；血小板计数（PLT）≥×/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），Gilbert病受试者应≤3×ULN；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性]）/（72×肌酐(mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量1g，则可以接受；凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN；7)体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1；8)预期生存期≥12周；9)受试者必须有RECIST1.1标准定义的可测量病灶；10)经评估，受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞；11)经评估，制备的回输细胞数量足够且质量合格，可用于临床回输；12)有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；13)男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

1)严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏；2)既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者；3)既往接受过冠状动脉重建术者；4)具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：a)既往有颅内出血或脊髓内出血病史；b)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；c)细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；d)细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；e)细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；f)细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（mg/天）、氯吡格雷（75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；5)在细胞回输前接受过以下治疗或药物：a)细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；b)细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；c)细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；d)细胞回输前2周内，接受过静脉使用系统抗微生物治疗；e)细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇；6)已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长；7)存在任何形式的原发性免疫缺陷；8)存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发；9)细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤；10)细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全；11)目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；12)细胞回输前，存在：先天性长QT综合征；使用心脏起搏器；左室射血分数（LVEF）50%；QTcF间期msec（QTcF=QT/（RR^0.33））；心肌肌钙蛋白I或T2.0ULN；控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3mM）；控制不佳的高血压（收缩压≥mmHg和/或舒张压≥mmHg）；第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60%或需辅助使用氧疗者；13)在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因的发热38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；14)已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；15)已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；16)既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；17)已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；18)已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染；19)病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性；20)HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNAIU/mL；或HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限；21)经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的；22)预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；23)处于孕期或哺乳期的女性；24)其它研究者认为不适合参加本研究的情况。

研究实施时间：From-03-31至To-03-31

七、研究负责人：方维佳

研究负责人电子邮件：dr.weijiafang

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