药片在空腹或饭后服用皆可,一片药片包含一个治疗剂量,药片应整片吞服。
本品的最大日剂量为每天服用8片,通常用于已经应用相应剂量的标准释放剂型的左旋多巴/DDCI和恩他卡朋治疗的患者。
从左旋多巴/DDCI(卡比多巴或苄丝肼)和恩他卡朋片转为本品治疗:正在接受和本品剂量等量的恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/卡比多巴治疗的患者可以直接转换接受相应剂量的本品治疗。例如:
左旋多巴/卡比多巴
恩他卡朋
相当于达灵复
/25mg
mg
/25/mg
如果患者正在接受的恩他卡朋和左旋多巴/卡比多巴剂量和本品剂量不相等,开始用本品治疗时必须仔细滴定剂量以达到最佳的临床疗效。治疗开始时,应调整本品的剂量至尽可能接近当前使用的左旋多巴的日总剂量。
如果患者当前正在接受恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/苄丝肼治疗,在本品开始治疗前的前一天晚上应停用左旋多巴/苄丝肼,第二天早晨开始服用本品。首剂本品中的左旋多巴的含量应等于或略微超过(5~10%)当前使用的左旋多巴剂量。
当前未接受恩他卡朋治疗的患者转而接受本品治疗某些正在接受标准释放剂型的左旋多巴/DDCI治疗但症状不稳定的帕金森病和“剂末”运动功能波动患者可考虑用相应剂量的本品治疗。但是,对于有运动障碍或左旋多巴日剂量超过mg的患者,不推荐从左旋多巴/DDCI直接转换到本品治疗。建议这些患者在转至本品治疗前,先加入恩他卡朋(恩他卡朋片)联合治疗,并有必要根据需要调整左旋多巴剂量。
恩他卡朋可增强左旋多巴的作用。因此,本品开始治疗的最初几天和最初几个星期可能需要将左旋多巴的剂量降低10~30%,尤其是出现运动障碍的患者。根据患者的临床条件,通过延长用药间隔和/或减少每次服用剂量的方法来减少左旋多巴的每日总剂量。
治疗过程中的剂量调整当病情需要更多的左旋多巴时,在推荐的剂量范围内,应考虑增加本品服药次数和/或使用本品的其他剂量。
如果需要减少左旋多巴用量,可通过减少每日服药次数和/或延长两次服药之间的间隔或使用较小规格的本品来减少每日总剂量。
如果在接受本品治疗的同时还使用了其它左旋多巴制剂,应遵循推荐的最大剂量。
中止本品治疗如果要中断本品(左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋)治疗,转换为左旋多巴/DDCI治疗,不合并使用恩他卡朋,那么必须调整其它抗帕金森药物的剂量尤其是左旋多巴的剂量以达到充分的血药浓度,以达到对于帕金森病患者症状的有效控制。肝损害肝损害的患者接受本品治疗时应引起注意,可能需要降低剂量。肾损害肾损害不会影响恩他卡朋的药代动力学特征。目前没有专门研究肾功能不全时左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征的试验报道,因此,重度肾损害患者包括接受透析治疗的患者在使用本品治疗时必须注意。
达灵复的不良反应有哪些?安全性概要本品最常见不良反应为异动症(约19%)、胃肠道症状,包括恶心和腹泻(分别为约15%和12%);肌肉、骨骼肌和结缔组织疼痛(约12%)和无害的尿液变红棕色(色素尿)(约10%)。在本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDCI的临床试验中,发生了胃肠道出血(不常见)和血管性水肿(罕见)的严重不良事件。尽管临床试验数据中未有发现,但本品治疗期间可能出现胆汁淤积性为主的严重性肝炎、横纹肌溶解症和抗精神病药物恶性综合征。不良反应列表使用以下约定,按发生率对不良反应进行分级,最常见的排在最前:非常常见(≥1/10);常见(≥1/至1/10);不常见(≥1/1,至1/);罕见(≥1/10,至1/1,)、非常罕见(1/10,)、未知(无法根据现有数据估算,原因是临床试验或流行病学研究中未得到可靠的估值)。血液和淋巴系统疾病
常见
贫血
不常见
血小板减少症
代谢和营养疾病
常见
体重减轻、食欲减退
精神疾病
常见
抑郁症、幻觉、意识错乱状态、梦境异常、焦虑症、失眠
不常见
精神病、激越
未知
自杀行为、多巴胺失调综合征
神经系统疾病
非常常见
异动症
常见
帕金森症加重(例如运动过缓)、震颤、开关现象、张力障碍、精神损害(例如记忆缺陷、痴呆)、嗜睡、头晕、头痛
未知
抗精神病药物恶性综合征
眼部疾病
常见
视物模糊
心脏疾病
常见
心肌梗塞外的其他缺血性心脏病事件(例如心绞痛)、心律不规则
不常见
心肌梗塞
血管疾病
常见
体位性低血压、高血压
不常见
胃肠道出血
呼吸系统、胸部和纵隔疾病
常见
呼吸困难
胃肠道疾病
非常常见
腹泻、恶心
常见
便秘、呕吐、消化不良、腹痛和不适、口干
不常见
结肠炎、吞咽困难
肝胆疾病
不常见
肝功能试验异常
未知
胆汁淤积性为主的肝炎
皮肤和皮下组织疾病
常见
皮疹、多汗
不常见
尿液之外的其他变色(例如皮肤、指甲、毛发、汗液)
罕见
血管性水肿
未知
荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织疾病
非常常见
肌肉、肌肉骨骼和结缔组织疼痛
常见
肌肉痉挛、关节痛
未知
横纹肌溶解症
肾脏和泌尿系统疾病
非常常见
色素尿
常见
泌尿道感染
不常见
尿潴留
全身疾病和给药部位状况
常见
胸痛、外周性水肿、跌倒、步态障碍、虚弱、疲劳
不常见
不适
达灵复的禁忌有哪些?已知对本品的活性成分(卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋)或任何一种赋形剂过敏。单胺氧化酶(MAO)和COMT是儿茶酚胺代谢中的两种主要的酶系统。因而,恩他卡朋和非选择性MAO抑制剂(例如苯乙肼和反苯环丙胺)合并使用从理论上会导致儿茶酚胺正常代谢的主要途径被抑制。和不能与左旋多巴/卡比多巴合并使用一样,非选择性单胺氧化酶抑制剂禁止与本品一起使用。这些抑制剂必须在本品开始治疗前至少两周停止使用。本品可以和特异地作用于单胺氧化酶B的单胺氧化酶抑制剂(如,盐酸司来吉兰)的厂商推荐剂量合并使用。窄角型青光眼。由于左旋多巴可能使恶性黑色素瘤活化,可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁止服用本品。使用达灵复的注意事项主要有哪些?一般注意事项
与服用左旋多巴相似,长期使用本品治疗时,建议定期评估肝脏、造血、心血管和肾脏功能。
慢性开角型青光眼患者用本品治疗时应引起注意,开始用本品前,患者眼内压应得到良好控制,并应仔细监测眼内压的变化。
低血压/晕厥
在恩他卡朋的大型对照临床试验中,患者服用左旋多巴/DDCI的同时服用mg恩他卡朋或安慰剂,分别有约1.2%和0.8%的患者报告至少发生了一次晕厥。两治疗组中曾有低血压的患者报告发生晕厥的频率更高。
腹泻和结肠炎
如果长期腹泻怀疑与本品有关,应该停用本品,并考虑采取合适的医学治疗方法。如果停用恩他卡朋后,长期腹泻的原因还不清楚或者持续发展,那么应考虑进行深入诊断研究,包括结肠镜检查和活组织检查。
幻觉
帕金森氏病患者接受多巴胺能药物治疗已有发生幻觉的报告。在恩他卡朋的临床试验中,患者服用左旋多巴/DDCI的同时服用mg恩他卡朋或安慰剂,约有4.0%的患者发生幻觉。
运动障碍
恩他卡朋可增强左旋多巴的多巴胺能副作用,因而,也可能导致和/或加重患者之前存在的运动障碍症状。尽管降低左旋多巴的剂量可以使该副作用缓解,但参与对照试验的许多患者尽管降低其左旋多巴的剂量,也经常发生运动障碍。
横纹肌溶解
当恩他卡朋与左旋多巴合用时,已有严重的横纹肌溶解的病例报告。由于该病例的复杂特性,不可能确定恩他卡朋在该病理作用机制中的作用。严重而持续的运动活动包括运动障碍可能导致横纹肌溶解。然而,有一个病例包括发热和意识改变。因此,横纹肌溶解也可能是高热和意识模糊综合征的结果。
高热和意识模糊
其报告与快速降低其他多巴胺能药物的剂量或撤出治疗有关。在临床研究期间,尚无突然撤药或降低恩他卡朋的剂量而发生该不良反应的病例报告。处方医师在患者停用卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋合并治疗时应小心。必要时,撤药应缓慢进行。如果决定停服本品,建议对患者进行严密监测,并在必要时调整其他多巴胺能药物的治疗剂量。
纤维化并发症
尚不知其他能增强多巴胺能活性的非麦角衍生化的药物(例如恩他卡朋、左旋多巴)是否能导致该反应。应当注意,纤维化并发症预期的发生率非常低,以致于尽管恩他卡朋导致这些并发症的发生率和其他多巴胺能药物相似,但是,该病症不太可能出现在使用恩他卡朋治疗的患者中。。
黑色素瘤
流行病学研究已经显示,帕金森氏病的患者发生黑色素瘤的风险高于一般人群(高出2至约6倍)。所观察到增高的风险是否归因于帕金森病或其他因素,如用于治疗帕金森氏病的药物,尚不清楚。鉴于以上的原因,建议患者和处方医师,当使用本品治疗任何适应症时,应经常并常规监测黑色素瘤的发生情况,最好由相应的专业人员(例如,皮肤科专家)对患者定期进行皮肤检查。
肾毒性
在一项为期1年的毒理研究中,恩他卡朋(血浆暴露量为人体最大推荐日剂量的20倍)导致雄性大鼠肾毒性的发生率升高,该肾毒性以肾小管再生、基底膜增厚、单核细胞浸润和肾小管性蛋白为特征。该作用与临床生化参数的变化无关,并且无现成的方法用于监测人体该创伤可能的发生情况。尽管该毒性可代表种族特异性作用,但还没有证据证明这一点。
肝损伤
有肝损伤的患者接受治疗时应谨慎。有肝病的患者恩他卡朋AUC和Cmax约是无肝病患者的两倍。
胆管阻塞
由于恩他卡朋大部分经由胆汁排泄,故有胆管阻塞的患者服用本品时应谨慎。
达灵复用于特殊人群该注意什么?妊娠期用药
目前尚缺乏充足的关于妊娠期妇女联合使用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗的数据。妊娠妇女不应服用本品,除非对母体的益处超过对胎儿潜在的风险时。
哺乳期用药
卡比多巴和恩他卡朋可经动物乳汁分泌,但恩他卡朋或卡比多巴-左旋多巴是否可经人乳汁分泌尚不清楚。介于许多药物可经人体乳汁分泌,因而哺乳期妇女服用本品时应谨慎。
儿童用药
本品治疗18岁以下患者的安全性和疗效尚不明确。因此,不推荐18岁以下的患者使用本品。
老年用药
老年患者使用本品治疗无需调整剂量。
达灵复的药物相互作用情况如何?当本品与以下药物同时服用时,应谨慎。
抗高血压药物:正在接受抗高血压药物治疗的患者在开始使用卡比多巴-左旋多巴进行治疗时可能会出现症状性体位性低血压。因此,开始接受本品治疗时,可能需要调整抗高血压药的剂量。
MAO抑制剂:对于正在接受非选择性MAO抑制剂治疗的患者,见。同时服用司来吉兰和卡比多巴-左旋多巴治疗的患者可能会发生严重的直立性低血压,其不能完全单独归因于卡比多巴-左旋多巴。
三环类抗抑郁药:已有罕见报道,三环抗抑郁药和左旋多巴/卡比多巴合并使用中出现高血压和运动障碍的不良反应。
多巴胺D2受体拮抗剂(如,酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮)和异烟肼:多巴胺D2受体拮抗剂(如,酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮)和异烟肼可减弱左旋多巴的治疗作用。
苯妥英和罂粟碱:已有报告左旋多巴对帕金森氏病有效作用可被苯妥英和罂粟碱逆转。因此,卡比多巴-左旋多巴和这些药物同时服用时应仔细观察有无治疗反应减弱。
铁盐:铁盐可降低左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的生物利用度,其临床相关性尚不清楚。
甲氧氯普胺:尽管甲氧氯普胺可能通过加速胃排空而增加左旋多巴的生物利用度,但是甲氧氯普胺也可能通过其多巴胺受体拮抗剂的特性而反过来影响疾病的控制。
已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶(丙磺舒、考来烯胺、红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素)的药物:由于大部分恩他卡朋经由胆汁排泄,故当患者服用恩他卡朋的同时加服已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶的药物时应谨慎。这些药物包括丙磺舒、考来烯胺和一些抗生素(如红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素)。
吡多辛:正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。口服10~25mg盐酸吡多辛(维生素B6)和左旋多巴可通过升高芳香氨基酸脱羧作用而使左旋多巴的作用逆转。卡比多巴抑制吡多辛的作用,因而,正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。
本品中左旋多巴和卡比多巴对其他药物代谢的影响:尚未研究左旋多巴和卡比多巴的抑制和诱发作用。
本品中恩他卡朋对其他药物代谢的影响:恩他卡朋不太可能会抑制主要通过P代谢的其他药物(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A)的代谢。人体CYP酶的体外研究显示,恩他卡朋只在非常高的浓度时抑制CYP酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A(IC50值μM至0μM以上;人口服mg的剂量可获得约5μM的最高水平);因此不会预期这些酶在临床使用中被抑制。然而,有关恩他卡朋的诱导作用,尚无相关信息。
高蛋白结合的药物(如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮):
左旋多巴与血浆蛋白的结合率很低(约10%~30%)。
约有36%的卡比多巴与血浆蛋白结合。
恩他卡朋是高蛋白结合的药物(98%)。体外研究已经显示,恩他卡朋与其他高蛋白结合的药物如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮之间无结合取代反应。
达灵复发生药物过量该如何处理?推荐住院进行全身性的支持治疗,立即洗胃,重复使用活性炭。这种措施尤其可以促进恩他卡朋的清除,其机理是减少恩他卡朋在胃肠道中的吸收/重吸收。采用静脉内输液要谨慎,并且要保持呼吸顺畅。
应仔细监测呼吸、循环和肾功能是否正常,进行适当的支持性治疗。应进行心电图监测,观察有无心律失常出现。如果需要,应给予抗心律失常药治疗。患者在服用本品之外可能还服用了其它活性药物成分,这些都应纳入考虑。迄今为止,尚无透析对药物过量处理的经验;因而,其在药物过量处理中的价值尚不清楚。由于恩他卡朋与血浆蛋白的结合率较高,故血液透析或血液灌流不太可能会降低恩他卡朋的水平。
达灵复的药代动力学情况如何?吸收/分布
左旋多巴和恩他卡朋均可快速地被吸收和清除,它们的分布容积相对稍小。与左旋多巴和恩他卡朋相比,卡比多巴的吸收和清除速度较慢。左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的吸收有很大的个体间和个体内差异,尤其是Cmax。未评估食物对恩他卡朋双多巴片的影响。
由于左旋多巴可与某些氨基酸竞争透过肠壁,高蛋白饮食的患者体内左旋多巴的吸收可能会受到影响。富含大量中性氨基酸的饮食可能延迟或降低左旋多巴的吸收。左旋多巴的血浆蛋白结合率很低(约10%~30%)。
健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后,卡比多巴平均在2.5~3.4小时内达到峰浓度。卡比多巴的血浆蛋白结合率约为36%。
健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后,恩他卡朋平均在0.8~1.2小时内达到峰浓度。恩他卡朋在浓度范围是0.4~50μg/mL时的血浆蛋白结合率约为98%。恩他卡朋主要与血清白蛋白结合。
代谢和清除
左旋多巴的清除半衰期是1.7h(范围1.1~3.2h)。左旋多巴广泛代谢后形成多种代谢产物,多巴脱羧酶(DDC)的脱羧基作用和儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)的氧位甲基化作用是两种主要的代谢途径。
卡比多巴的清除半衰期平均是1.6~2h(范围0.7~4.0h)。卡比多巴主要有两种代谢产物(α-甲基-3-氧甲基-4-羟苯基丙酸和α-甲基-3,4-二羟基苯基丙酸)。这两种代谢物主要经尿液以原型或葡萄糖醛酸苷结合物的形式被清除。卡比多巴原型药物占尿液排泄药物总量的30%。
恩他卡朋的消除半衰期平均是0.8~1h(范围0.3~4.5h)。恩他卡朋排泄前几乎完全代谢,尿液中只有很少量原型药物(剂量的0.2%)。主要的代谢途径为其唯一的活性代谢产物顺式异构体的异构化反应。恩他卡朋和其顺式异构体以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液清除。该葡萄糖醛酸苷的量占所有尿液代谢物的95%(70%是母体,25%是顺式异构体葡萄糖醛酸苷)。顺式异构体的葡萄糖醛酸苷结合物是无活性的。口服14C标记的恩他卡朋后,10%的标记母体化合物和代谢物经尿液清除,90%经粪便清除。
由于清除半衰期短,左旋多巴或恩他卡朋在重复给药时无真正的药物蓄积。
如何购买达灵复达灵复在抗帕金森药物中有显著的特色,同时又是替代息宁的理想产品(息宁缺货时,众多专家推荐由达灵复替代),医院都有销售。医院困难,也可网络购药。建客网专门采购了该药,并放入帕药专题集成页,方便帕友们选择。
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