临床综述：IgG4相关性硬化性胆管炎
本日问题：利妥昔单抗医治IgG4-RD的两种方案是指哪两种？
文中见答案。
IgG4相干性疾病（IgG4-RD）是一种免疫相干的全身性疾病，除胰腺外，胆管也是常常受累的靶器官之一（主要表现为硬化性胆管炎）。来自日本的Zen等就IgG4相关性硬化性胆管炎（ISC）的进展进行了系统综述，发表于近期的JGastroenterol杂志上。
IgG4-RD的胆胰表现
IgG4-RD可出现多个器官受累，以胰腺炎（1型本身免疫性胰腺炎）最为常见（60左右），其次为涎腺炎（34）、间质性肾炎（23）、泪腺炎（23）和主动脉周围炎（20），95以上的IgG4-RD患者最少出现上述表现中的一种。胆管受累居第6位（13），主要见于胆总管胰腺段及下段，近端胆管（肝门部胆管及肝内胆管）受累可能性相对较小。
ISC的产生与1型本身免疫性胰腺炎（AIP）密切相干，单独的下段胆管ISC（不合并胰腺炎）十分罕见，提示胆总管下段受累可能与胰腺炎症浸润有关。
临床特点
与传统的自身免疫性疾病不同，ISC在男性中更常见（男女比例4：1），90以上的患者在60岁以后被诊断为ISC。约20的患者合并哮喘、鼻窦炎、药物过敏等过敏性疾病，15的IgG4-RD患者合并甲状腺功能消退和/或桥本氏甲状腺炎。
ISC患者通常表现为阻塞性黄疸，尤其是合并胰腺炎者。对多器官受累或出现非特异性腹痛的患者而言，胆管受累常在影象学检查中不经意间发现，因此与原发性硬化性胆管炎（PSC）不同，后者常在晚期出现肝硬化时才被发现。
血清IgG4升高是诊断ISC敏感性及特异性最高的实验室检查。其他血清学异常包括：IgG升高（～60）、高γ-球蛋白血症（～50）、抗核抗体阳性（～40）、嗜酸性粒细胞和/或IgE升高（～30）及类风湿因子升高（～20）。抗线粒体抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体阳性其实不常见。
影象学检查
影象学检查是诊断ISC的重要手段，包括超声、CT、磁共振（MR）、经内镜逆行性胆管造影（ERC）、胰管内超声（IDUS）及经口电子胆道镜（PVCS）等。根据胆道狭窄的程度及部位不同，ISC的影象学表现可与PSC、胆管癌及胰腺癌类似。
1.超声
由于ISC主要表现为黄疸，大部分患者首先进行超声检查来判断是不是存在胆道阻塞。
一旦怀疑胆管狭窄，CT及MR有助于明确胆胰系统的异常（图1）。磁共振胆管成像（MRC）能提供更多信息，不但包括胆管狭窄的部位、散布及程度，使用增强MR还能发现胆管壁增厚及强化异常等情况。
合并AIP的患者，其胰腺的影象学检查常具特点性（弥漫性肿大、胰腺周围「胶囊样」包壳、主胰管不规则狭窄），此时，应首先关注胰腺改变。另外，CT/MR还有助于发现腹部其他受累器官（肾脏、主动脉、淋巴结等）的改变。
支持ISC的影象学改变有：多处局灶性胆管狭窄，胆管壁显著增厚（平均厚度达4.9mm），外缘光滑，管腔变窄，动脉晚期及延迟期表现为均质强化，同时存在胆囊壁增厚，而无血管浸润。
如狭窄呈非对称性、长度大于12mm、边沿模糊不清，且存在静脉期强化，则更支持胆管癌。当ISC同时出现肝内及肝外胆管受累时，需与PSC鉴别，更支持ISC的证据为：多处局灶性狭窄，胆管壁呈单层增厚，长度大于2.5mm，胆管改变呈连续性，胆囊壁弥漫性增厚，无肝脏实质改变。
图1ISC的影象学表现
案例1.近端ISC并AIP：A为增强CT显示肝门部周围胆管管壁增厚、强化（黑色箭头）及胰头周围条纹征（白色箭头）；B为MRC显示肝门部周围胆管严重狭窄伴上方胆管扩大（粗箭头），远端胆管局灶性狭窄及主胰管不规则狭窄（细箭头）。
案例2.近端ISC合并AIP：C为增强CT显示肝门部周围胆管管壁增厚、强化；D为增强MRI示肝内及肝外胆管管壁增厚、强化（细箭头），远端胆管局灶性狭窄（粗箭头）。
案例3.不合并AIP的ISC：E为MR示肝外胆管长节段性狭窄（箭头）；F为增强MR示肝外胆管管壁弥漫性增厚（箭头）
C
ERC在展现管腔病变时优于MRC，但前者为侵袭性检查，且存在术后胰腺炎风险。ISC的特点性表现为会合处狭窄后方出现胆管扩大（10mm），而PSC的表现则为带状狭窄，串珠样改变、分支呈截断样改变及憩室样外翻改变。
US
IDUS检查中，ISC表现为胆管壁呈等回声、环周性增厚，边界光滑，上述改变既可出现于狭窄区，又可出现于非狭窄区及胆囊壁，超声内镜也能有相同发现。值得注意的是，上皮内胆管癌亦可出现类似表现。
CS
ISC常见表现为血管迂曲扩大，但无局部扩大改变，后者是和胆管癌鉴别（可出现血管局部扩大）的重要指标，另外，经PVCS活检也有助于鉴别诊断。
病理学检查
ISC的主要病理表现为透壁性纤维炎性改变，自黏膜层至浆膜下均匀分布，但不累及上皮细胞及周围腺体。浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞及浆细胞，有时可出现嗜酸性粒细胞，几乎不出现中性粒细胞、脓肿及坏死。
即便是急性病发的患者，也可出现纤维化改变。其中一种特点性的纤维化改变称为席纹样纤维化，即胶原纤维呈不规则席纹样排列。纤维炎性改变在静脉中尤其显著，可出现闭塞性静脉炎，有时炎症也可沿神经散布（图2）。
免疫组化可见大量的IgG4阳性浆细胞，诊断ISC的标准为：手术标本IgG4阳性浆细胞50个/高倍视野，活检标本IgG4阳性浆细胞10个/高倍视野，IgG4阳性浆细胞与总的IgG阳性浆细胞的比值40。
ISC主要累及较大的胆管，约30可累及小的分支胆管。小胆管的病理通过肝穿刺活检取得，表现为：汇管区扩大，伴大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，肝穿刺活检标本中，可出现中性粒细胞浸润；汇管区周围可出现特点性的席纹样纤维化。
图C的病理表现。A为大体标本示胆管弥漫性狭窄；B为完全的上皮下大量浆细胞浸润；C为胶原纤维呈席纹样改变；D为淋巴浆细胞性静脉炎（箭头），为闭塞性脉管炎的初期征象；E为免疫组化示大量IgG4阳性浆细胞；F为免疫组化示大量M2型巨噬细胞
诊断标准
目前ISC的诊断标准有两种：HISORt标准（最初为1型AIP设计）和日本专家提出的另一种标准，二者之间虽然存在细微差别，但大体一致。由于95的ISC患者合并1型AIP，且IgG4相关性胰腺炎比ISC容易诊断，在这些病例中，其诊断主要围绕胰腺炎进行。
对未合并胰腺炎的患者，血清IgG4升高及影象学检查并不能作为充分的诊断根据，需斟酌其他器官是不是受累及进行组织病理学检查（图3A、B）。如若病理亦没法给予明确诊断，可以在排除恶性病变后尝试采取糖皮质激素医治。
鉴别诊断
1.胆管癌
胆管癌是诊断ISC需首先鉴别的疾病，血清IgG4常不能完全定夺，当影象学检查也没法鉴别时，需斟酌胆管活检及细胞学检查，有时乃至需要试验性糖皮质激素医治，如医治2～3周后，影象学无明显改良，则应重新思考ISC的诊断是不是正确。
C
PSC患者通常小于40岁，且常合并炎症性肠病，虽然胆管造影有助于明确，但病理检查更具说服力。与ISC的透壁性纤维化炎症不同，PSC主要以黏膜损伤为主，表现为溃疡和黄色肉芽肿。闭塞性脉管炎和席纹样纤维化支持ISC，中性粒细胞浸润和纤维素性胆管腔闭塞更支持PSC，且ISC中IgG4阳性浆细胞数量及比例均明显高于PSC（图3C、D）。
3.滤泡性胆管炎
滤泡性胆管炎是另一种淋巴浆细胞性胆管炎，极为罕见，患者几近无自身免疫相干的血清学改变或其他器官受累。病理学有助于明确，滤泡性胆管炎通常影响肝门周围胆管，其特点性表现为胆管中心的炎症伴淋巴滤泡构成（图3E），纤维化程度明显低于ISC。其对激素医治效果尚不明确。
4.粒细胞上皮浸润的硬化性胆管炎（GEL）
GEL是2型AIP的特点性表现，胰管上皮细胞见大量中性粒细胞浸润，最近有报导表明也可出现于胆管，特别是儿童患者。激素医治有效，胆管上皮出现大量中性粒细胞浸润，致使上皮形态不规则（图3F），其他特点包括胆管周围存在向心性纤维化。
5.非IgG4相关性炎性假瘤
肝脏炎性假瘤分为两类：IgG4相关性（肿块型ISC）和非IgG4相关性（纤维细胞型炎性假瘤），后者主要位于肝脏实质，呈结节性改变，组织学表现为广泛的黄色肉芽肿反应，虽然IgG4可上升，但IgG4阳性浆细胞比例40。激素医治效果尚不明确。
6.肝脏假性淋巴瘤
肝脏假性淋巴瘤患者有时存在肝脏之外的自身免疫性疾病或恶性肿瘤病史，肝脏实质出现孤立或多发炎性结节，常不累及肝门部胆管，组织学上以淋巴细胞浸润为主，IgG4阳性浆细胞数目正常。
图3ISC的活检结果及鉴别诊断：A为胆管活检示基质中淋巴细胞及浆细胞浸润，而上皮细胞完好无损；B为免疫组化示大量IgG4阳性浆细胞；C为肝脏活检示汇管区淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，箭头示轻度受损的胆管；D为免疫组化示大量IgG4阳性浆细胞；E为滤泡性胆管炎中密集的淋巴细胞浸润伴大量淋巴滤泡构成；F为GEL中上皮内大量中性粒细胞浸润及胆管周围纤维化（箭头）
医治及预后
ISC的医治原则与1型AIP基本相同。大剂量激素（30～40mg/d）能取得快速且延续的减缓（图4A），极少数难治性ISC可能对激素无反应（图4B）。
图4糖皮质激素对ISC的疗效A未经过两周的激素医治，胆管损伤明显改良（左为医治前，右为医治后）；B为难治性ISC的胆管造影（左为医治前，中间为1月后，右为4年后）
亚洲国家推荐疾病减缓后，激素用量经过数月的逐渐减量，终究减至2.5～10mg/d的保持量，最少保持1～3年；而西方国家则建议以5mg/周的速度减至0后，迅速停药。
一项回顾性研究显示，激素保持医治者复发率略高于无保持医治者。30～50的患者在减量进程中或停药后出现复发，特别是在最初的2年内。复发的危险因素包括：IgG4水平上升、近端胆管狭窄等。复发后，采取大剂量激素能取得较好疗效，其他医治包括硫唑嘌呤、骁悉等免疫抑制剂，但目前还没有可信数据证实其有效性。
利妥昔单抗被认为是医治IgG4-RD最有潜力的药物，可应用于没法耐受大剂量激素或高复发风险的患者中。目前有两种方案：1.375mg/（m2体表面积*周），医治4周，尔后每2～3月医治一次；2.每隔两周给予1000mg。两种方案的减缓率相近，但后者的复发率略高。
目前尚不明确ISC发展为肝硬化的速度，有研究显示，5年内，53例ISC患者中4例出现门脉高压症和肝硬化。ISC与恶性肿瘤的关系也是需要研究的另一个问题，近期有研究表明，在最初的3年内，IgG4-RD患者的恶性肿瘤发病率并没有明显上升，但仍需更长随访时间的研究表明是不是存在积累效应。
综上所述，ISC作为一种特殊的硬化性胆管炎，已引发愈来愈多的关注，未来仍需更多研究探讨其长时间结局及最好医治方案。
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