今天继续分享肝癌全身药物治疗的最新文献，是本文的最后一部分，辅助治疗（手术、消融等根治性手术之后的药物治疗）和新辅助治疗（为手术、消融等做准备的手术前药物治疗）以及肝细胞癌特殊类型的治疗等。
接上文
文献速递（第期）—肝癌的全身药物治疗-1
文献速递（第期）—肝癌的全身药物治疗-2
肝癌的全身药物治疗-3
4.3辅助和新辅助治疗除了手术切除、局部消融和肝移植外，肝细胞癌没有其他根治性治疗方法。大多数患者被诊断时为局部晚期或已经转移，大约有20%的患者接受了治疗。接受手术或消融治疗的HCC患者的5年无复发生存率（RFS）为30%-37%。在手术或消融后疾病复发的患者中，70%以上的患者在2年内复发，患者预后较差。接受肝移植的肝癌患者的复发率为10%-15%，这些复发通常在第一年内发生。传统影像学上未发现的微转移或手术中肿瘤细胞的散播是手术后复发的原因。最初考虑手术治疗的患者在手术前可能有明显的疾病进展，这将他们排除在切除范围之外。在这方面，已经提出使用术前和术后治疗，并且具有理论上的益处，包括肿瘤缩小和微转移减少。然而，目前还没有确定的辅助治疗或新辅助治疗。4.3.1辅助治疗肝癌辅助化疗的早期临床试验结果不一。卡培他滨辅助化疗的随机研究显示复发时间和5年OS率有所改善。5-氟尿嘧啶在1期疾病患者中显示出生存获益，但在2期疾病患者中无效。替加氟、表柔比星和卡莫氟的辅助研究没有显示生存益处。最近，索拉非尼在3期随机临床试验（STORM）中作为辅助治疗进行了试验。这项研究包括名接受手术或局部消融术的患者。患者被随机分为索拉非尼组（n=）和安慰剂组（n=）。与安慰剂相比，索拉非尼在RFS中位数方面没有显示出统计学差异。辅助免疫治疗研究显示结果不一。Hui等将辅助性细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞免疫治疗应用于肝癌患者。这项研究包括名患者，他们被分为三组：第1组患者接受3个疗程的CIK治疗（n=41）；第2组患者接受6个疗程的CIK治疗（n=43）；第3组是仅观察的对照组（n=43）。第1组（P=0.）和第2组（P=0.）的DFS显著高于对照组。然而，三组间OS无统计学意义。一项针对HCC患者的辅助性3期韩国研究（n=）显示，与观察相比，活化CIK细胞治疗改善了RFS中位数（44vs30个月，HR0.63，P=0.01）和OS（P=0.02）。一项2期glypican-3（GPC3）疫苗辅助治疗研究显示，GPC3阳性的肝癌患者手术加疫苗治疗后1年和2年复发率分别为24%和48%，单纯手术治疗组为52.4%和61.9%。GPC3肽疫苗改善了GPC3阳性HCC患者的1年复发率（P=0.）。目前，TKIs和免疫检查点抑制物的多项临床试验正在进行中，但在辅助治疗中没有全身药物治疗被视为标准治疗。4.3.2新辅助治疗BIOSPHERE研究是一项开放性、多中心、2期研究，在可切除肝癌患者的新辅助治疗中检测索拉非尼的作用。这项研究包括25名患者，他们在手术前接受了毫克索拉非尼治疗4周。ORR为32%。R0肿瘤切除率和坏死≥50%病理反应率分别为88%和24%的。对肝移植等候名单上的肝癌患者，比较经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉化疗栓塞联合索拉非尼在新辅助治疗中的疗效移植索拉非尼组的中位进展时间为71天，安慰剂组为85天，无统计学差异（HR1.）。一项2期随机试验研究了免疫检查点抑制剂对可切除肝癌患者的新辅助治疗。该研究有两个队列：接受纳武单抗（n=13）的患者和接受纳武单抗加伊匹单抗（n=14）的患者。在接受纳武单抗治疗的13名患者中，有3名没有接受手术（2名患者病情进展；1名患者由于残余肝脏体积小而中止手术）。主要病理反应3例（2例病理CRs，1例肿瘤坏死占70%），占23%。在同时接受纳武单抗加伊匹单抗治疗的14名患者中，3名没有接受手术（2名患者病情进展；1名患者因残余肝容量小而中止手术）。三名患者有主要病理反应（三个病理CRs），占21%的病理反应率。其他正在进行的TKIs或免疫检查点抑制剂的试验将提供更多关于HCC新辅助治疗的信息。5组织学变异5.1肝细胞和胆管细胞混合癌（cHCC-CC）肝细胞和胆管细胞混合癌（cHCC-CC）是原发性肝癌的一种罕见的组织学变异。cHCC包括肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CC），其预后比HCC差。肝切除和移植是cHCC-CC唯一已知的治疗选择。Chan等人报道的三名患者接受了肝移植：一名患者在肝移植后16.5个月死于远处转移；另外两名患者在移植后25个月和35个月没有观察到肿瘤复发。在Panjala等人的一份报告中，接受肝移植的12名患者的5年OS率为16%。另一项对14名接受肝移植的患者进行的中位随访期为32个月的研究显示，中位DFS为8个月，复发率为57%。评估cHCC-CC患者的肝移植需要更多的数据。与手术切除和肝移植相比，全身药物治疗是治疗不能切除的cHCC-CC的主要手段。然而，目前对化疗或分子靶向治疗尚无共识。在一项对7名患者的回顾性研究中，一线系统治疗显示出较差的生存反应。给予的方案包括吉西他滨加或不加贝伐单抗、吉西他滨加铂类药物（GP）加或不加贝伐单抗和索拉非尼。DFS和中位OS分别为3.4个月和8.3个月。在第一次影像学检查中，DCR为29%（2例接受吉西他滨联合贝伐单抗和GP治疗）。在接受索拉非尼作为一线治疗的患者中，没有证明疾病控制。同样，在一项包括36例cHCC-CC患者的回顾性研究中，化疗患者的生存结果优于索拉非尼患者（HR15.83，P=0.）。吉西他滨联合顺铂、氟尿嘧啶联合顺铂和索拉非尼治疗的三名患者的中位OS分别为11.9、10.2和3.5个月。尽管在这些回顾性研究中，索拉非尼似乎对cHCC-CC患者无效，但据报道，丙型肝炎阳性患者接受索拉非尼治疗后病情缓解。目前，吉西他滨加铂类药物（顺铂或奥沙利铂）加用或不加贝伐单抗和索拉非尼是cHCC-CC患者系统治疗的推荐选择。5.2纤维板层肝细胞癌（FLHCC）纤维板层肝细胞癌（FLHCC）是一种罕见的肿瘤，占肝癌的不到1%。FLHCC的临床和病理特征与HCC显著不同。手术切除是可切除和局部晚期FLHCC患者的标准护理。此外，与肝癌患者类似，肝移植也被用于肝癌患者作为一种治疗选择。然而，所有患者在切除或移植后都会出现复发，而FLHCC患者的辅助治疗和新辅助治疗尚未明确定义。全身治疗是不能切除的肝癌患者治疗的标准应用。由于治疗方案并非基于随机研究，因此对全身治疗尚无一致意见。FLHCC被称为化疗难治性肿瘤，然而使用化疗加干扰素-α2b（IFN-α2b）的成功结果已被报道。在2期试验（n=8名患者）中发现5-氟尿嘧啶联合IFN-α2b是安全有效的。在该试验中，患者接受剂量为mg/m2的5-氟尿嘧啶，连续输注干扰素α2b超过21天，剂量为万U/m2，在5-氟尿嘧啶输注期间每周输注3次，周期为28天。5-氟尿嘧啶联合IFN-α2b显示ORR为62.5%（1例CR，4例PR），中位OS为23.1个月。最常见≥3级不良反应为口腔炎（32.6%）、疲劳（4.7%）和血液毒性（9.3%）。自该研究发表以来，5-氟尿嘧啶联合IFN-α2b已被确定为最常用的全身治疗方法。另一项研究检测了94例FLHCC患者的5-氟尿嘧啶联合干扰素-α2b和卡培他滨联合干扰素-α2b。5-氟尿嘧啶加干扰素-α2b组和卡培他滨加干扰素-α2b组的ORR分别为80%和66%。在同一研究中，接受切除加新辅助治疗（n=34）或辅助治疗（n=10）的患者在整个队列中的平均OS最长，分别为60个月和.5个月。对FLHCC患者治疗中免疫检查点抑制剂的研究显示了混合的结果。然而，免疫治疗和5-氟尿嘧啶加IFN-α2b的联合治疗可能有助于FLHCC患者的生存。正在进行的纳武单抗、5-氟尿嘧啶和IFN-α2b治疗不能切除的FLHCC患者的1/2期临床试验（NCT）将证明免疫检查点抑制剂治疗的重要性。6结论索拉非尼是多年来治疗的标准和唯一的全身治疗。经过十年的阴性临床试验之后，IMbrave研究显示阿特利珠单抗加贝伐单抗比索拉非尼更能提高生存率，它已成为aHCC的标准一线治疗方法。所有被批准的二线治疗都是基于索拉非尼与安慰剂治疗后的研究，没有研究比较二线治疗方案。大多数临床研究仅包括CTP-A患者。NCCN指南建议CTP-B患者使用索拉非尼和纳武单抗。其他药物在伴有CTP-B和CTP-C的HCC患者中的疗效尚不清楚。肝功能在全身治疗中的恶化是治疗计划中的一个重要障碍，而肝功能评估似乎是一个需要更多
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