不可切除胆管癌的光动力治疗
万紫微，李松岗，全志伟
R．8C
()
胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌和肝外胆管癌。根治性切除术是目前治疗胆管癌的首选方法。但由于其发病隐匿，症状出现较晚，早期诊断率较低，往往患者就诊时已为中晚期，失去手术切除的机会，预后极差。据报道，不可切除胆管癌患者的中位生存期仅为3个月?。临床上常用的姑息治疗包括胆管内外引流、胆道支架、放射治疗和化学治疗等，但疗效均不理想。光动力疗法(Photodynamictherapy，PDT)从20世纪90年代起用于不可切除胆管癌的治疗，临床实践证明其可减轻胆管狭窄，改善患者生活质量，明显延长生存时间，是一种较新的治疗不可切除胆管癌的有效手段。
1PDT材料及设备1．1光源作为PDT的重要组成部分，目前临床都使用激光作为光源。其光谱更窄，组织的穿透力更强，从而使治疗体内的深部肿瘤成为可能。一般来说，光的组织穿透能力与其波长成正比，临床常用的波长
nlTl的激光，组织穿透深度可达1am。
1．2光敏剂血卟啉衍生物(hematoporphyrinderivates)是胆管癌PDT治疗中使用最广泛的光敏剂。它们一般在光照前48小时经外周静脉给药，剂量为2mg／kg体重。在被波长为nm，能量为J／cm的激光激活后，可达到的肿瘤坏死深度为4～6mm。其主要的副作用是皮肤光过敏。患者注射光敏剂后需避光3～4天，治疗后避强阳光4～6周。血卟啉单甲醚(hematoporphyrinmonomethylether，HMME)是我国首仓4的一种单体卟啉光敏剂，具有高效、低毒、体内代谢清除快等特点，将会有广泛的应用前景。药物前体5一氨基酮戊酸(5aminolaevulinicacid，5一
ALA)，是光敏剂原卟啉IX(PoIX)的前体，其最大的优点是光过敏持续时间较短。但由于肿瘤组织对其选择性不强，且其所能产生的组织穿透力最深只有2mm，故现已不推荐在胆管癌PDT中使用j。间一四羟基苯二氢卟酚(meso—tetrahydroxyphenylchlo—rine，mTHPC)是一种新型光敏剂，其只需较低剂量的激光照射就可产生较深的组织穿透力和较大范围的肿瘤杀伤。体外试验证实mTHPC是一种强力的光敏剂，可杀伤90％的胆管肿瘤细胞。Pereira等对13名晚期无法手术切除的胆管癌患者行PDT治疗，术后病人均发现肿瘤消退和胆管再通，但治疗中也出现了诸如胆管炎、肝脓肿和胆道出血等副反应。
2PDT的作用机理PDT主要由两步骤组成，先由静脉注射光敏剂，其可以
选择性地聚集在肿瘤组织中，浓度大大高于正常组织。当药物浓度在肿瘤组织中达到顶峰时，肿瘤组织被暴露在非热源的激光下，光敏剂被相应波长的激光激活，其吸收光能后从基态经短暂存在的激发单线态，转变成激发三线态光敏剂。处于激发态的光敏剂可以发生两种类型的光动力反应：
(1)I型反应：激发三线态光敏剂可以直接与细胞膜等底物发生反应产生自由基，自由基与组织氧相互作用生成可杀伤目标细胞的活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)；
(2)Ⅱ型反应：激发态光敏剂可直接把能量转移到氧分子，形成单线态氧来杀伤目标细胞。I型和II型反应同时发生，两者的比例取决于光敏剂的类型、底物及组织氧的浓度等。光化学反应产生的具有细胞毒作用的单线态氧或氧自由基，可以破坏肿瘤细胞的细胞膜和线粒体，导致肿瘤细胞的凋亡和坏死。
PDT还可以损伤肿瘤组织的微循环。它可以破坏肿瘤内皮细胞并因此引起血管活性物质的释放，从而导致血管通透性增加、血小板聚集、自细胞黏附、血管收缩和血流淤滞，最终形成血栓、堵塞血管，使肿瘤组织缺血、缺氧。另外PDT还能诱导机体免疫应答。PDT治疗后，肿瘤组织区域细胞膜和血管壁的破坏，可以使中性粒细胞、单核／巨噬细胞大量聚集；促炎细胞因子如白介素一1p(IL一1B)、白介素一2(IL2)和肿瘤坏死因子一(TNF．仅)等活化。这种宿主免疫系统的增强在继发性的细胞毒作用和肿瘤控制方面发挥重要作用”。
3PDT在不可切除胆管癌中的应用大量临床试验已证实PDT结合胆道引流能有效缓解胆管闭塞，延长生存期，改善生活质量，]。Ortner等¨进行的前瞻性随机试验发现：对39例晚期肝门部胆管癌(3c)的患者行PDT+支架引流的效果要远远优于单纯支架引流。PDT组中位生存期为天，远高于单纯引流组的98天(P0．)，同时PDT可以缓解这些患者的难治性黄疽。Zoepf等对32例不可切除的胆管癌患者比较了PDT+内镜引流和单纯内镜引流，得出上述类似结论，结合PDT的内镜引流组患者的中位生存期为天，大大优于单纯内镜引流的天(P0．)。
Witzigmann等回顾性分析了位肝门胆管癌患者，其中术前评估或者手术探查发现肿瘤无法切除为例，行PDT+胆道支架引流(68例)和单纯支架引流(56例)，同期60例患者手术切除治疗(R。切除42例，R，切除18例)。结果显示PDT+支架胆道引流和单纯胆道引流术后均可以降低血中胆红素。尽管PDT组中BismuthIV肿瘤患者比例高于单纯胆道引流组(78％54％)，但引流成功率(三月后胆红素下降50％)上述两组中分别为75％和39％，中位生存期分别为l2月和6．4月，可见PDT+胆道引流疗效明显优于单纯胆道引流。同时手术切除患者的中位生存时问为22．8月(其中R。切除为37月，R．、R。切除均为12．2月)，R。，R，，R：切除，PDT+胆道引流，单纯胆道引流患者的三年生存率分别为：45％，13％，0，7％，3％，以上数据显示：PDT+胆道引流术的疗效介于R、R切除之间，优于R。切除。另外作为术前新辅助治疗，PDT可使肿瘤周边局限化，从而提高肿瘤切除率。Wiedmann等报道了7例进展期的Bismuthm和Ⅳ型的患者，术前评估认为无根治性手术切除机会。但经过PDT治疗6周后再行手术治疗，所有患者均获得根治性切除。术后1年83％的患者未复发，术后5年的生存率为7l％。
4PDT的并发症PDT产生的肿瘤杀伤较为局限，持续时间不长，对周围脏器损害较轻微。其使用的激光是运用专用光纤传输投照到病变组织，不会直接灼烧组织。PDT常见的并发症为皮肤光毒性，但多较轻微。因为血卟啉衍生物等光敏剂在体内需要一月余才能完全代谢，因此术后病人应注意避光，做好防护，减少光照性皮炎的发生。同时也有报道PDT术后病人出现胆管炎、肝脓肿、胆管瘘、出血等并发症，，”]，但这可能与PDT后放置胆道支架有关。总的来说，PDT造成并发症较轻微，是一种较安全的姑息治疗方法。
综上所述，PDT作为一项治疗胆管癌的姑息性治疗方法，其疗效越来越受到肯定，特别在不可切除胆管癌患者治疗中。PDT不仅可以抑制肿瘤生长，延长生存时间，改善生存质量，同时其并发症发生较低，患者耐受性较好，对机体损害较小。随着毒性更低、疗效更好的新型光敏剂的开发和新型激活方式的采用，加之与手术治疗、放化疗等治疗方法的联合，PDT无疑会在不可切除胆管癌的综合治疗中发挥更重要的作用。
参考文献：
1KhanSA，ThomasHC，DavidsonBR，eta1．Cholangiocarcinoma
Lancet．，：—．
2HarewoodGC，BaronTH，RumallaA，eta1．Pilotstudytoassesspa—tientout白癜风可以治的好吗著名的白癜风医院
联系电话：