文章刊于
张修平，孙居仙，王康，等．浅谈肝细胞癌伴胆管癌栓的诊治现状[J/CD]．中华肝脏外科手术学电子杂志，，6(5)：-.
作者单位：第二军医大学医院肝外六科
作者简介
程树群，主任医师、教授、博士研究生导师。现任第二军医大学医院肝外六科主任、第二军医大学门静脉癌栓专病诊治中心主任。兼任中华医学会外科学分会肝脏外科学组青年委员，上海市疾病控制中心肝癌防治专业委员会副主任委员，全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组组长，国际肝癌协会（ILCA）会员，欧洲肝病协会（EASL）会员，国际转化医学协会（ISTM）会员等。主编《肝癌门静脉癌栓治疗》,参编专著10部，授权发明专利10项。发表国内外论文余篇，以第一责任人承担国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点项目、国家科技部“十二五”肝炎肝癌重大专项、“”项目子课题等项目十余项。作为核心成员获年首届国家科技进步创新团队奖。以第一完成人获上海市科技进步奖二等奖1项和上海市医学科技奖二等奖1项。教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金、国务院特殊津贴获得者，上海市医学领军人才。原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的发病率在我国所有恶性肿瘤中排第4位，病死率高居第2位[1]。HCC恶性程度高，患者在确诊时大多数处于中晚期，预后较差。HCC在发生发展过程中容易侵犯脉管系统形成癌栓，其中胆管癌栓（bileducttumorthrombus，BDTT）的发生率为2%～9%[2]，由于我国HCC患者基数大，临床上HCC伴BDTT的患者也较为常见，BDTT沿肝内胆管向肝门部胆管侵犯甚至到达胆总管，从而阻塞胆总管导致梗阻性黄疸、胆道出血等，使HCC患者肝功能恶化，生存期缩短，临床亟待积极规范的诊治来延长患者的生存期。
近年来研究发现，准确诊断BDTT并采取手术或综合治疗可明显延长患者生存期，因此及时准确诊断HCC伴BDTT，并根据患者的病情选择合适的治疗方式极为关键。笔者在HCC伴BDTT诊治方面积累了丰富的临床经验，本文结合近年来BDTT领域相关研究进展，以及全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组各单位的经验[3-4]，对BDTT的诊治策略进行探讨，旨在为临床提供相应参考。
1BDTT形成机制
目前认为，BDTT的发生与HCC主癌灶的大小关系不大。HCC导致BDTT有以下几种途径[5-6]：（1）HCC直接侵犯胆管并在其中形成BDTT，并且顺着胆管继续侵犯至胆总管。（2）HCC先侵入胆管周围的门静脉或淋巴管的小分支，进而侵犯胆管壁进入胆管形成BDTT。（3）HCC先形成门静脉癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT），然后侵入邻近的胆管形成BDTT。（4）HCC通过神经鞘间隙侵入胆管形成BDTT。（5）HCC侵犯胆管壁滋养血管，形成癌性血栓阻塞胆管，在此基础上形成BDTT。
2BDTT分型
BDTT的形成与HCC的侵犯密不可分，同时BDTT也制约着HCC患者的治疗效果。目前根据BDTT的侵犯位置和临床特征，主要有3种分型。（1）Ueda等[7]提出的BDTT分型：Ⅰ型为BDTT位于肝内胆管二级分支以上；Ⅱ型为BDTT自肝内胆管延伸至胆管一级分支（肝左、右管）；Ⅲ型为BDTT已超过肝左、右管汇合处，达肝总管或胆总管处（Ⅲa型为同侧原发灶相连的癌栓延伸至肝外胆管内，Ⅲb型为原发灶侧的癌栓延伸至对侧胆管内，致两侧肝内胆管均扩张）；Ⅳ型为双侧肝管及肝外胆管内均有BDTT；Ⅴ型为肝外胆管内孤立的BDTT，原发灶不明确。由分型可以看出，Ⅰ和Ⅱ型BDTT未完全侵犯至肝总管，故此类患者临床上很少有黄疸；Ⅲ和Ⅳ型BDTT侵犯至肝总管或胆总管，临床上患者通常有梗阻性黄疸。（2）Satoh等[8]提出的简化临床分型：Ⅰ型为BDTT到达胆管一级分支，但未累及肝左、右管汇合处；Ⅱ型为BDTT侵犯超过肝左、右管汇合处；Ⅲ型为BDTT游离于原发肿瘤之外，在胆总管腔内生长。此类分型较为简易，适合临床初步判断BDTT的侵犯位置及预后特点。（3）医院分型[9]：Ⅰ型，与原发灶相连的BDTT延伸至胆管的二级分支；Ⅱ型为与原发灶相连的BDTT延伸至同侧的一级分支；Ⅲ型为与原发灶相连的BDTT延伸至肝总管或胆总管（Ⅲa型未侵及对侧胆管，Ⅲb型侵及对侧胆管）；Ⅳ型为与原发灶不相连的BDTT位于肝总管或胆总管（Ⅳa型未侵及对侧胆管，Ⅳb型侵及对侧胆管）；Ⅴ型为胆总管内孤立的BDTT。术前可经超声、CT、ERCP等检查明确BDTT的部位，该分型是医院结合中国国情，并分析本院病例BDTT分布和肝内原发肿瘤所提出，目前应用较为局限，未在国际推广。
3BDTT的诊断
HCC伴BDTT的患者主要有以下基本特征：（1）乙型病毒性肝炎（乙肝）病史伴肝硬化，已进展为HCC。（2）常见梗阻性黄疸的症状。（3）实验室检测肝癌诊断标志物AFP增高及提示梗阻性黄疸的ALP升高。（4）影像学检查发现肝内病灶，若BDTT已侵犯在胆总管中可以发现肝内外胆管扩张，胆管壁光滑，胆管内富血供的实质性占位[5,10]。
临床诊断HCC伴BDTT主要依赖于影像学检查：（1）超声检查时，位于肝外胆管内的BDTT主要为低回声和实质回声，也会出现胆管扩张的特征；超声诊断BDTT能够提示肝内有实质性肿块，考虑HCC，同时胆管内有充盈缺损，其胆管壁较为光滑；内镜超声诊断BDTT可以通过BDTT呈息肉状、无乳头状、基底较窄与胆管癌相鉴别[11]；彩色多普勒超声可以发现BDTT中的彩色血流信号，提示BDTT中有肿瘤血管性供血提供营养。（2）CT检查为HCC伴BDTT最为常用的诊断方式之一。BDTT在CT下显示伴有HCC原发灶的情况下，可见胆管内低密度或等密度灶；增强扫描可见BDTT在动脉期早期强化，门静脉期仍保持强化；CT中可见胆管内特别是肝外胆管内明显的充盈缺损，同时阻塞部位远端胆管可见较为明显的扩张[12]。若BDTT孤立出现，肝内未见明显的原发灶，在增强CT下出现上述强化特征，临床上需要结合AFP升高来与胆管癌相鉴别。（3）MRI对HCC伴BDTT的诊断更为准确。BDTT在T1WI期可见原发灶和癌栓呈中长Tl或等长T1信号，而在T2WI期BDTT显示低于胆汁强度的信号，但高于HCC原发灶的信号，可见明显高亮的胆管内低信号充盈缺损。目前MRCP也较为常见，膨胀性充盈缺损影为BDTT的典型表现，如果肝内发现典型的HCC原发病灶，胆管内出现条索样早期强化的充盈缺损，远端胆管扩张，胆管壁无增厚时要考虑为BDTT[5]。
BDTT目前主要需与胆管癌、黄疸型肝炎、胆管结石、胆管炎相鉴别，确诊依赖于影像学检查。若HCC患者在进展期出现TB快速升高，除考虑肝功能恶化外，尚需检查HCC是否侵犯至胆管形成BDTT。此外，临床上不伴原发灶的孤立性BDTT大多数被误诊为胆管癌，此类患者较为少见，目前可通过动态增强多层螺旋CT（multi-sliceCT，MSCT）扫描来诊断不伴原发灶的BDTT，具有一定的诊断价值[13]。目前尚无BDTT特异性血清诊断标志物，故临床上BDTT诊断较为困难。
4BDTT的治疗
1.手术切除：手术切除是HCC伴BDTT患者主要的治疗方式。HCC伴BDTT患者出现梗阻性黄疸与晚期HCC患者肝衰竭导致的黄疸有所不同，HCC伴BDTT的黄疸患者并非不能耐受手术，而是提倡更为积极的规范性手术切除。相关文献报道手术切除可以明显延长HCC伴BDTT患者的生存期，甚至与HCC不伴BDTT的患者生存期相仿[14]。
目前最为常见的手术切除方式为HCC原发灶切除+胆总管切开取栓术或肝外胆管切除+胆管-空肠吻合术。在实施手术时，应先行HCC原发灶切除再行胆总管切开取栓，这样既可避免取栓时胆管出血，又可经肝断面胆管与胆总管切口会师，以确保取尽癌栓。同样，多项临床研究报道显示HCC伴BDTT患者行扩大根治术，包括切除HCC原发灶、BDTT以及周围胆囊、胆管等，可获得较好的预后。然而，BDTT是否影响HCC患者的预后尚存争议。有研究报道37例HCC伴BDTT患者行肝切除联合肝外胆管切除术治疗后5年总生存率为38.5%，5年无瘤生存率为21.1%，与HCC不伴BDTT患者手术后预后相同，多因素分析显示淋巴结侵犯、HCC原发灶大小和术后并发症是此类患者的独立危险因素，而BDTT并不影响患者的预后[15]。有报道则指出HCC伴BDTT患者的术后1年总生存期和无瘤生存率均低于HCC不伴BDTT患者[2]。同样，Noda等[16]报道了例行肝切除术的HCC患者中，HCC伴BDTT患者的术后1、3年生存率分别为62％和30％，明显低于HCC不伴BDTT患者的89％和73％。无论BDTT是否为HCC患者的晚期表现，规范性肝切除术联合肝外胆管切除术可降低肿瘤的复发率并改善患者的预后[17]。
BDTT首选肝外胆管切除还是胆总管切开取栓术目前尚无统一意见，但参考HCC伴PVTT的手术方式选择来看，肝外胆管切除可获得更好的预后。手术方式选择可根据BDTT的临床分型，对于BDTT局限在肝叶或肝段内，可直接手术完整切除原发灶和BDTT；BDTT侵犯至肝外胆管至胆总管，可行肝切除+胆总管切开取栓术或肝外胆管切除+胆管-空肠吻合术，使患者获得更好的预后；对于原发灶HCC不能切除的患者，可行胆总管切开取栓+T管引流术，经皮经肝胆道造影术（PTC）放置肝胆内外引流、胆管内支架，或ERCP放置内引流支架来解除梗阻性黄疸的症状，改善患者的身体状况，若在减黄手术后患者的情况允许，可以在保护胆道的情况下行肝切除术[18]。
2.肝移植：对于HCC伴BDTT的患者是否行肝移植治疗，目前尚有争议。最早Lee等[19]报道，在例行肝移植的HCC患者中，有4例患者合并BDTT，肝移植后中位生存期为20.6个月，除1例因肝内多发转移死亡外，其余3例预后较好。谭蔚峰等[20]对5例HCC伴BDTT患者行肝移植，仅存活3例，无HCC转移复发，患者生存期和HCC不伴BDTT的患者基本一致。Kim等[21]对8例HCC伴BDTT的患者行肝移植，患者1年和5年的中位生存期分别为37.5%和25.0%。对HCC伴BDTT患者行肝移植后的预后分析发现，BDTT为HCC患者肝移植术后复发的高风险因素，但是否对HCC伴BDTT患者行肝移植目前尚无定论，需要进一步研究探讨。
3.非手术综合治疗：目前对于无法手术根治的HCC伴BDTT患者，综合治疗手段较多，包括TACE、放疗、化疗、消融治疗、索拉非尼等[22]，但是否对BDTT有疗效还值得探讨。Gao等[23]对两例Ⅲ型BDTT患者行射频消融（RFA）治疗，既可有效控制癌栓取出后BDTT根部出血，又可最大限度清除BDTT根部癌灶,患者的中位生存期分别为16、12个月；RFA特别适用于患有梗阻性黄疸和严重肝硬化的HCC伴BDTT的患者。若HCC伴BDTT患者肝功能较差，也不建议TACE治疗，在BDTT存在的情况下，如患者无合并PVTT，可考虑对HCC原发灶行TACE治疗。尚有1例报道经肝动脉化疗灌注（transarterialinfusion，TAI）顺铂来治疗复发性HCC伴BDTT获得完全缓解，但其疗效仍需进一步探讨[24]。若BDTT已处于BCLC分期C期，建议常规服用索拉非尼。对于BDTT的非手术综合治疗方法尚在探索中，目前未达成共识，值得临床医师进一步研究，使晚期BDTT患者获得更好的预后。
5展望
最近的Meta分析指出，HCC伴BDTT患者发生门静脉和肝静脉微血管侵犯的风险较大，临床上更需要重视BDTT的诊疗[25]。由于BDTT发生机制较为复杂，目前尚未找到其靶点开发化疗药物。在BDTT诊断方面主要依赖影像学检查，出现梗阻性黄疸的症状后不易和其他疾病鉴别，目前对于BDTT也无特定的血清标志物。在临床治疗方面，提倡以肝切除联合肝外胆管切除和胆管取栓术为主的外科治疗，辅助HCC的综合治疗。笔者单位在BDTT的诊疗方面有丰富的经验，但由于BDTT患者众多、病情复杂，亟需全国专家在BDTT诊治的方面达成共识，起草并完善一份针对HCC伴BDTT患者诊治的中国专家共识。目前也尚需多中心、大样本的临床随机对照研究来进一步规范诊治。
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